Seguridad y eficacia del cese de TKI para pacientes con LMC con respuesta molecular estable en una población del mundo real (TOKIN)

La transición de busulfán, hidroxiurea, IFN-α a inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) ha alterado drásticamente la evolución natural de la LMC. Los pacientes con leucemia mieloide crónica tratados adecuadamente con inhibidores de la tirosina quinasa pueden beneficiarse de una esperanza de vida casi normal. Dada la incidencia ajustada por edad de 1,6 por cada 100 000 personas combinada con una mortalidad anual reducida de menos del 2 % al 3 % por año, se espera que la prevalencia en los EE. UU. aumente de aproximadamente 70 000 en 2010 a una proyección de 144 000 en 2030. Por lo tanto, avanzar en nuestro conocimiento sobre el manejo clínico es fundamental para atender a esta población en expansión.

Sin embargo, la morbilidad asociada con la exposición prolongada a TKI sigue siendo una carga importante para esta población de pacientes. Además de un perfil de efectos secundarios relativamente benigno (edema, calambres musculares, diarrea, náuseas, dolor musculoesquelético, sarpullido y otros problemas de la piel, dolor abdominal, fatiga, dolor en las articulaciones y dolores de cabeza), los pacientes continuaron experimentando eventos adversos de grado 3 y 4 (neutropenia, trombocitopenia, anemia, enzimas hepáticas elevadas, insuficiencia cardíaca congestiva y otros efectos adversos relacionados con el fármaco) más de 2 años después de iniciar el tratamiento. Para los pacientes con LMC de alto riesgo que pueden beneficiarse de respuestas moleculares más rápidas y/o más profundas, o que desarrollan intolerancia o resistencia al imatinib, hay disponibles TKI de segunda generación (dasatinib, nilotinib y bosutinib). De hecho, existe una relación estructural y dependiente de la dosis entre los TKI y la cardiopatía isquémica, los eventos cerebrovasculares isquémicos y/o la enfermedad arterial periférica acompañada de un aumento lineal en la frecuencia acumulada de estos eventos cardiovasculares a lo largo del tiempo. Además, los expertos creen que el costo de los medicamentos para la CML "son demasiado altos, son insostenibles, pueden comprometer el acceso de los pacientes necesitados a una terapia altamente efectiva y son perjudiciales para la sostenibilidad de nuestros sistemas nacionales de atención médica". Dadas las implicaciones sobre la calidad de vida, los eventos adversos y la carga financiera de los pacientes, la terapia con TKI debe suspenderse cuando sea médicamente apropiado.

Afortunadamente, la interrupción de los TKI en pacientes con LMC-CP con RT-PCR negativa para transcritos BCR-ABL1 (enfermedad residual mínima indetectable, UMRD) o MR ha establecido que del 38 % al 45 % de los pacientes pueden lograr TFR con persistencia de UMRD y RM a los 5 y 8 años, respectivamente. Estudios posteriores (EURO-SKI, ENESTfreedom, ENESTop y DADI) han validado de forma independiente estos resultados, y los pacientes que experimentan MR en su mayoría lo harán dentro de los tres a seis meses posteriores a la interrupción.

Además, en pacientes con respuesta citogenética completa, aquellos que tienen una respuesta molecular más profunda (> 3 log de reducción en las transcripciones) en comparación con aquellos que no tienen una mejor supervivencia estimada sin eventos a los 7 años. ddPCR es una poderosa herramienta que permite la cuantificación absoluta de ácidos nucleicos y proporciona un ensayo más preciso y sensible que la PCR en tiempo real (RT-PCR) para detectar transcripciones de BCR-ABL1. No existe un mecanismo molecular preciso para caracterizar la RM, ni un ensayo clínicamente procesable para determinar qué pacientes se beneficiarán del cese de los TKI y lograrán la TFR. Por lo tanto, aprovechar la ddPCR puede afectar los resultados de los pacientes con LMC-PC que se someten a un tratamiento con inhibidores de la tirosina quinasa al determinar potencialmente quién se espera que logre la TFR.

Las mutaciones que causan cáncer pueden afectar los oncogenes que normalmente estimulan el crecimiento, los genes supresores que normalmente inhiben el crecimiento y los genes reparadores que normalmente limitan las mutaciones. De los 20 000 genes que codifican proteínas en el genoma humano, aproximadamente ~140 genes pueden promover la tumorigénesis, mientras que las mutaciones pasajeras restantes no confieren ninguna ventaja de crecimiento selectivo. En CML, el análisis genómico ha identificado variantes en pacientes con malos resultados. Por lo tanto, el análisis mutacional de genes clínicamente relevantes y genes de relevancia clínica emergente podría proporcionar información sobre qué pacientes están en riesgo de recaída.

Antes de estos hallazgos, un estado clínico realmente curable después del diagnóstico de LMC solo se podía lograr con un alotrasplante de células madre. Se sabe que la remisión exitosa en pacientes con leucemia mieloide crónica recidivante que se han sometido a un trasplante de células madre fue impulsada principalmente por un efecto de injerto versus leucemia dependiente de células T alorreactivas. El papel citotóxico de un clon de células T TCR Vβ21 específico del péptido WT-1 contra las células K562 se ha demostrado in vitro. Tomados en conjunto, estos datos sugieren un papel de las células inmunitarias y la subsiguiente maduración, generación y alojamiento de linfocitos T específicos del antígeno CML, el sello distintivo de la eliminación durante la vigilancia inmunológica del cáncer. La secuenciación paralela masiva de la región determinante de la complementariedad 3 por secuenciación TCR (TCR-seq) permite una comprensión detallada del repertorio de células T y es representativa de la distribución clonal, la diversidad de la respuesta antigénica y el grado de inmunomodulación de las células T. Un repertorio diverso de células T capaz de reconocer antígenos específicos de CML con expansión clonal concomitante puede estar asociado con TFR exitoso y potencialmente proporcionar biomarcadores adicionales para identificar pacientes con CML-CP que deberían ser candidatos óptimos para el cese de TKI.