Bezpieczeństwo i skuteczność odstawienia TKI u pacjentów z CML ze stabilną odpowiedzią molekularną w rzeczywistej populacji (TOKIN)

Przejście z busulfanu, hydroksymocznika, IFN-α na inhibitory kinazy tyrozynowej (TKI) radykalnie zmieniło historię naturalną CML. Pacjenci z CML odpowiednio leczeni za pomocą TKI są w stanie odnieść korzyści z prawie normalnej oczekiwanej długości życia. Biorąc pod uwagę zapadalność skorygowaną o wiek wynoszącą 1,6 na 100 000 osób w połączeniu ze zmniejszoną roczną śmiertelnością o mniej niż 2% do 3% rocznie, oczekuje się, że częstość występowania w Stanach Zjednoczonych wzrośnie z około 70 000 w 2010 r. do przewidywanych 144 000 w 2030 r. Dlatego pogłębianie naszej wiedzy na temat postępowania klinicznego ma kluczowe znaczenie dla opieki nad tą rosnącą populacją.

Jednak zachorowalność związana z przedłużoną ekspozycją na TKI pozostaje znacznym obciążeniem dla tej populacji pacjentów. Oprócz stosunkowo łagodnego profilu działań niepożądanych (obrzęk, skurcze mięśni, biegunka, nudności, ból mięśniowo-szkieletowy, wysypka i inne problemy skórne, ból brzucha, zmęczenie, ból stawów i bóle głowy), u pacjentów nadal występowały zdarzenia niepożądane stopnia 3. i 4. (neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość, zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, zastoinowa niewydolność serca i inne zdarzenia niepożądane związane z lekiem) po ponad 2 latach od rozpoczęcia leczenia. Dla pacjentów z CML wysokiego ryzyka, którzy mogą odnieść korzyści z szybszej i/lub głębszej odpowiedzi molekularnej lub u których rozwinie się nietolerancja lub oporność na imatynib, dostępne są TKI drugiej generacji (dazatynib, nilotynib i bosutynib). Istotnie, istnieje strukturalny i zależny od dawki związek pomiędzy TKI a chorobą niedokrwienną serca, niedokrwiennymi zdarzeniami naczyniowo-mózgowymi i/lub chorobą tętnic obwodowych, któremu towarzyszy liniowy wzrost skumulowanej częstości tych zdarzeń sercowo-naczyniowych w czasie. Ponadto eksperci uważają, że koszty leków na CML „są zbyt wysokie, są niezrównoważone, mogą zagrozić dostępowi potrzebujących pacjentów do wysoce skutecznej terapii i są szkodliwe dla stabilności naszych krajowych systemów opieki zdrowotnej”. Biorąc pod uwagę wpływ na jakość życia, zdarzenia niepożądane i obciążenie finansowe pacjentów, terapię TKI należy przerwać, gdy jest to uzasadnione medycznie.

Na szczęście odstawienie TKI u pacjentów z CML-CP z RT-PCR ujemnym dla transkryptów BCR-ABL1 (Undetectable Minimal Residual Disease, UMRD) lub MR wykazało, że 38% do 45% pacjentów jest w stanie osiągnąć TFR przy utrzymywaniu się UMRD i MR odpowiednio w wieku 5 i 8 lat. Kolejne badania (EURO-SKI, ENESTfreedom, ENESTop i DADI) niezależnie potwierdziły te wyniki, a pacjenci, u których występuje MR, najczęściej doświadczają tego w ciągu trzech do sześciu miesięcy po odstawieniu.

Co więcej, u pacjentów z pełną odpowiedzią cytogenetyczną ci, którzy mają głębszą odpowiedź molekularną (redukcja transkryptów o > 3 log) w porównaniu z pacjentami bez niej, mają lepsze szacowane 7-letnie przeżycie wolne od zdarzeń. ddPCR to potężne narzędzie, które pozwala na bezwzględne oznaczenie ilościowe kwasów nukleinowych i zapewnia bardziej precyzyjny i czuły test niż PCR w czasie rzeczywistym (RT-PCR) w wykrywaniu transkryptów BCR-ABL1. Nie ma ani precyzyjnego mechanizmu molekularnego do scharakteryzowania MR, ani praktycznego testu klinicznego w celu określenia, którzy pacjenci odniosą korzyść z zaprzestania TKI i osiągną TFR. Zatem wykorzystanie ddPCR może wpłynąć na wyniki pacjentów z CML-CP poddawanych leczeniu TKI poprzez potencjalne określenie, kto ma osiągnąć TFR.

Mutacje powodujące raka mogą wpływać na onkogeny, które normalnie stymulują wzrost, geny supresorowe, które normalnie hamują wzrost, oraz geny naprawcze, które zwykle ograniczają mutacje. Spośród 20 000 genów kodujących białka w ludzkim genomie około 140 genów może promować tworzenie się nowotworów, podczas gdy pozostałe mutacje pasażerskie nie zapewniają selektywnej przewagi wzrostu. W CML analiza genomowa zidentyfikowała warianty u pacjentów ze złymi wynikami. Dlatego analiza mutacji genów istotnych klinicznie i genów o pojawiającym się znaczeniu klinicznym może zapewnić wgląd w to, którzy pacjenci są narażeni na ryzyko nawrotu.

Przed tymi odkryciami prawdziwie uleczalny stan kliniczny po rozpoznaniu CML był wcześniej osiągalny tylko przy allogenicznym przeszczepie komórek macierzystych. Wiadomo, że udana remisja u pacjentów z nawrotową CML, którzy przeszli przeszczep komórek macierzystych, była głównie spowodowana alloreaktywnym efektem przeszczepu przeciw białaczce zależnym od komórek T. Cytotoksyczna rola specyficznego dla peptydu WT-1 klonu komórek T TCR Vβ21 przeciwko komórkom K562 została wykazana in vitro. Podsumowując, dane te sugerują rolę komórek odpornościowych i późniejsze dojrzewanie, wytwarzanie i zasiedlanie limfocytów T swoistych dla antygenu CML – cecha charakterystyczna eliminacji podczas nadzoru immunologicznego raka. Masowo równoległe sekwencjonowanie regionu determinującego komplementarność 3 przez sekwencjonowanie TCR (TCR-seq) pozwala na szczegółowe zrozumienie repertuaru komórek T i jest reprezentatywne dla dystrybucji klonalnej, różnorodności odpowiedzi antygenowej i stopnia immunomodulacji komórek T. Zróżnicowany repertuar limfocytów T zdolny do rozpoznawania antygenów swoistych dla CML z towarzyszącą ekspansją klonalną może wiązać się z pomyślnym TFR i potencjalnie dostarczać dodatkowych biomarkerów do identyfikacji pacjentów z CML-CP, którzy powinni być optymalnymi kandydatami do zaprzestania stosowania TKI.