実世界集団における分子反応が安定している CML 患者に対する TKI 中止の安全性と有効性 (TOKIN)

ブスルファン、ヒドロキシ尿素、IFN-α からチロシンキナーゼ阻害剤 (TKI) への移行は、CML の自然史を劇的に変化させました。 TKI で適切に管理された CML 患者は、ほぼ正常な平均余命の恩恵を受けることができます。 100,000 人あたり 1.6 の年齢調整発生率と、年間 2% から 3% 未満の減少した年間死亡率を考慮すると、米国での有病率は、2010 年の約 70,000 から 2030 年には予測される 144,000 に増加すると予想されます。 したがって、臨床管理に関する知識を向上させることは、この拡大する人口をケアするために重要です。

しかし、長期にわたる TKI 曝露に関連する罹患率は、この患者集団にとって依然としてかなりの負担となっています。 比較的良性の副作用プロファイル（浮腫、筋肉のけいれん、下痢、吐き気、筋骨格痛、発疹およびその他の皮膚の問題、腹痛、疲労、関節痛、および頭痛）に加えて、患者は引き続きグレード 3 および 4 の有害事象を経験しました。 （好中球減少症、血小板減少症、貧血、肝酵素の上昇、うっ血性心不全、およびその他の薬物関連の有害事象） 治療開始から2年以上。 より迅速かつ/またはより深い分子応答から恩恵を受ける可能性のある高リスク CML 患者、またはイマチニブに対する不耐性または耐性を発症する患者には、第 2 世代 TKI (ダサチニブ、ニロチニブ、およびボスチニブ) が利用可能です。 実際、TKIと虚血性心疾患、虚血性脳血管イベントおよび/または末梢動脈疾患との間には構造的および用量依存的な関係があり、これらの心血管イベントの累積頻度は経時的に直線的に増加します。 さらに、専門家は、CML 医薬品のコストは「高すぎ、持続可能ではなく、必要な患者が非常に効果的な治療を受けることができず、国の医療制度の持続可能性に有害である」と考えています。 生活の質、有害事象、患者の経済的負担への影響を考えると、TKI 療法は医学的に適切な場合に中止する必要があります。

ありがたいことに、BCR-ABL1転写物（検出不能最小残存疾患、UMRD）またはMRがRT-PCR陰性のCML-CP患者におけるTKIの中止により、患者の38％から45％がUMRDの持続性を伴うTFRを達成できることが確立されました。それぞれ5歳と8歳のMR。 その後の研究 (EURO-SKI、ENESTfreedom、ENESTop、および DADI) は、これらの結果を独自に検証しており、MR を経験する患者は、ほとんどの場合、中止後 3 ～ 6 か月以内にそうなるでしょう。

さらに、完全な細胞遺伝学的寛解が得られた患者では、分子遺伝学的寛解がより深い患者 (転写産物の 3 log を超える減少) は、そうでない患者と比較して、推定 7 年間の無イベント生存期間が改善されています。 ddPCR は、核酸の絶対定量を可能にする強力なツールであり、BCR-ABL1 転写産物の検出においてリアルタイム PCR (RT-PCR) よりも正確で感度の高いアッセイを提供します。 MR を特徴付ける正確な分子メカニズムも、どの患者が TKI 停止から利益を得て TFR を達成するかを決定するための臨床的に実用的なアッセイもありません。 したがって、ddPCR を活用することで、TKI 治療を受けている CML-CP 患者の転帰に影響を与えることができます。

癌を引き起こす突然変異は、通常は成長を刺激する癌遺伝子、通常は成長を阻害する抑制遺伝子、および通常は突然変異を制限する遺伝子を修復することに影響を与える可能性があります。 ヒトゲノムの 20,000 のタンパク質コード遺伝子のうち、約 140 の遺伝子が腫瘍形成を促進できますが、残りのパッセンジャー変異は選択的成長の利点を与えません。 CML では、ゲノム解析により、予後不良の患者のバリアントが特定されています。 したがって、臨床的に関連する遺伝子および新たに臨床的に関連する遺伝子の突然変異分析は、どの患者が再発の危険にさらされているかについての洞察を提供する可能性があります。

これらの知見が得られる前は、CML 診断後の真に治癒可能な臨床状態は、以前は同種造血幹細胞移植によってのみ達成可能でした。 幹細胞移植を受けた再発 CML 患者の寛解の成功は、主にアロ反応性 T 細胞依存性移植片対白血病効果によって引き起こされたことが知られています。 K562細胞に対するWT-1ペプチド特異的TCR Vβ21 T細胞クローンの細胞毒性の役割は、in vitroで実証されています。 まとめると、これらのデータは、免疫細胞の役割と、その後の CML 抗原特異的 T リンパ球の成熟、生成、ホーミング - 癌免疫監視中の除去の特徴を示唆しています。 TCR シーケンシング (TCR-seq) による相補性決定領域 3 の超並列シーケンシングは、T 細胞レパートリーの詳細な理解を可能にし、クローン分布、抗原応答の多様性、および T 細胞免疫調節の程度を表します。 CML 特異的抗原を認識できる多様な T 細胞レパートリーとそれに伴うクローン増殖は、TFR の成功に関連している可能性があり、TKI 中止の最適な候補となる CML-CP 患者の特定に向けた追加のバイオマーカーを提供する可能性があります。