Sikkerhet og effekt av TKI-stopp for KML-pasienter med stabil molekylær respons i en virkelig verdensbefolkning (TOKIN)

Overgang fra busulfan, hydroksyurea, IFN-α til tyrosinkinasehemmere (TKI) har dramatisk endret naturhistorien til KML. Pasienter med KML som behandles riktig med TKI-er, kan dra nytte av nesten normal forventet levealder. Gitt den aldersjusterte forekomsten på 1,6 per 100 000 mennesker kombinert med en redusert årlig dødelighet på mindre enn 2 % til 3 % per år, forventes det at prevalensen i USA vil øke fra omtrent 70 000 i 2010 til anslått 144 000 i 2030. Derfor er det avgjørende å fremme vår kunnskap om klinisk behandling for å ta vare på denne voksende befolkningen.

Sykeligheten forbundet med langvarig TKI-eksponering er imidlertid fortsatt en betydelig belastning for denne pasientpopulasjonen. I tillegg til en relativt godartet bivirkningsprofil (ødem, muskelkramper, diaré, kvalme, muskel- og skjelettsmerter, utslett og andre hudproblemer, magesmerter, tretthet, leddsmerter og hodepine), fortsatte pasientene å oppleve grad 3 og 4 bivirkninger (nøytropeni, trombocytopeni, anemi, forhøyede leverenzymer, kongestiv hjertesvikt og andre legemiddelrelaterte bivirkninger) mer enn 2 år etter oppstart av behandlingen. For pasienter med høyrisiko-KML som kan ha nytte av raskere og/eller dypere molekylære responser, eller som utvikler intoleranse eller resistens mot imatinib, er andre generasjons TKI-er (dasatinib, nilotinib og bosutinib) tilgjengelig. Faktisk er det et strukturelt og doseavhengig forhold mellom TKI og iskemisk hjertesykdom, iskemiske cerebrovaskulære hendelser og/eller perifer arteriesykdom ledsaget av en lineær økning i den kumulative frekvensen av disse kardiovaskulære hendelsene over tid. I tillegg mener eksperter at kostnadene for CML-medisiner "er for høye, er uholdbare, kan kompromittere tilgangen til trengende pasienter til svært effektiv behandling, og er skadelig for bærekraften til våre nasjonale helsevesen." Gitt implikasjonene på livskvalitet, uønskede hendelser og økonomisk belastning for pasienter, bør TKI-behandling avbrytes når det er medisinsk hensiktsmessig.

Heldigvis har seponering av TKI-er hos CML-CP-pasienter med RT-PCR-negativ for BCR-ABL1-transkripsjoner (Udetectable Minimal Residual Disease, UMRD) eller MR fastslått at 38 % til 45 % av pasientene er i stand til å oppnå TFR med vedvarende UMRD og MR ved henholdsvis 5 og 8 år. Påfølgende studier (EURO-SKI, ENESTfreedom, ENESTop og DADI) har uavhengig validert disse resultatene, og pasienter som opplever MR vil stort sett gjøre det innen tre til seks måneder etter seponering.

Videre, hos pasienter med fullstendig cytogenetisk respons, har de som har en dypere molekylær respons (>3 log reduksjon i transkripsjoner) sammenlignet med de uten en forbedret estimert 7-års hendelsesfri overlevelse. ddPCR er et kraftig verktøy som muliggjør absolutt kvantifisering av nukleinsyrer og gir en mer presis og sensitiv analyse enn sanntids PCR (RT-PCR) for å detektere BCR-ABL1-transkripsjoner. Det er verken en presis molekylær mekanisme for å karakterisere MR, eller en klinisk handlingsbar analyse for å bestemme hvilke pasienter som vil dra nytte av TKI-seponering og oppnå TFR. Dermed kan utnyttelse av ddPCR påvirke pasientresultater hos CML-CP-pasienter som gjennomgår TKI-behandling ved å potensielt bestemme hvem som forventes å oppnå av TFR.

Kreftfremkallende mutasjoner kan påvirke onkogener som normalt stimulerer vekst, suppressorgener som normalt hemmer vekst, og reparere gener som normalt begrenser mutasjoner. Av de 20 000 proteinkodende genene i det menneskelige genomet, kan omtrent ~140 gener fremme tumorgenese mens de gjenværende passasjermutasjonene ikke gir noen selektiv vekstfordel. Ved CML har genomisk analyse identifisert varianter hos pasienter med dårlige resultater. Derfor kan mutasjonsanalyse av klinisk relevante gener og gener med voksende klinisk relevans gi innsikt i hvilke pasienter som har risiko for tilbakefall.

Før disse funnene var en virkelig helbredelig klinisk status etter CML-diagnose tidligere kun oppnåelig med allogen stamcelletransplantasjon. Det er kjent at vellykket remisjon hos residiverende CML-pasienter som har gjennomgått stamcelletransplantasjon først og fremst ble drevet av en alloreaktiv T-celleavhengig graft-versus-leukemi-effekt. Den cytotoksiske rollen til en WT-1-peptidspesifikk TCR Vβ21 T-celleklon mot K562-celler har blitt demonstrert in vitro. Til sammen antyder disse dataene en rolle for immunceller og den påfølgende modning, generering og målsøking av CML-antigenspesifikke T-lymfocytter - kjennetegnet for eliminering under kreftimmunovervåking. Massivt parallell sekvensering av komplementaritetsbestemmende region 3 ved TCR-sekvensering (TCR-seq) gir en detaljert forståelse av T-celle repertoaret og er representativ for klonal distribusjon, antigenisk responsdiversitet og graden av T-celle immunmodulering. Et mangfoldig T-celle repertoar som er i stand til å gjenkjenne CML-spesifikke antigener med samtidig klonal ekspansjon kan være assosiert med vellykket TFR og potensielt gi ytterligere biomarkører for å identifisere pasienter med CML-CP som bør være optimale kandidater for TKI-seponering.