Sicherheit und Wirksamkeit des TKI-Absetzens bei CML-Patienten mit stabilem molekularem Ansprechen in einer realen Population (TOKIN)

Die Umstellung von Busulfan, Hydroxyharnstoff, IFN-α auf Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) hat den natürlichen Verlauf der CML dramatisch verändert. Patienten mit CML, die angemessen mit TKI behandelt werden, können von einer nahezu normalen Lebenserwartung profitieren. Angesichts der altersangepassten Inzidenz von 1,6 pro 100.000 Menschen in Verbindung mit einer verringerten jährlichen Sterblichkeit von weniger als 2 % bis 3 % pro Jahr wird erwartet, dass die Prävalenz in den USA von etwa 70.000 im Jahr 2010 auf voraussichtlich 144.000 im Jahr 2030 steigen wird. Daher ist die Erweiterung unseres Wissens über das klinische Management von entscheidender Bedeutung, um diese wachsende Bevölkerung zu versorgen.

Die mit einer längeren TKI-Exposition verbundene Morbidität bleibt jedoch eine erhebliche Belastung für diese Patientenpopulation. Zusätzlich zu einem relativ gutartigen Nebenwirkungsprofil (Ödeme, Muskelkrämpfe, Durchfall, Übelkeit, Muskel-Skelett-Schmerzen, Hautausschlag und andere Hautprobleme, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Gelenkschmerzen und Kopfschmerzen) traten bei den Patienten weiterhin Nebenwirkungen der Grade 3 und 4 auf (Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, erhöhte Leberenzyme, dekompensierte Herzinsuffizienz und andere arzneimittelbedingte Nebenwirkungen) mehr als 2 Jahre nach Therapiebeginn. Für Patienten mit Hochrisiko-CML, die möglicherweise von einem schnelleren und/oder tieferen molekularen Ansprechen profitieren oder die eine Intoleranz oder Resistenz gegen Imatinib entwickeln, stehen TKI der zweiten Generation (Dasatinib, Nilotinib und Bosutinib) zur Verfügung. Tatsächlich besteht ein struktureller und dosisabhängiger Zusammenhang zwischen TKIs und ischämischer Herzkrankheit, ischämischen zerebrovaskulären Ereignissen und/oder peripherer arterieller Verschlusskrankheit, begleitet von einer linearen Zunahme der kumulativen Häufigkeit dieser kardiovaskulären Ereignisse im Laufe der Zeit. Darüber hinaus glauben Experten, dass die Kosten für CML-Medikamente "zu hoch sind, nicht nachhaltig sind, den Zugang bedürftiger Patienten zu einer hochwirksamen Therapie beeinträchtigen und der Nachhaltigkeit unserer nationalen Gesundheitssysteme schaden können". Angesichts der Auswirkungen auf die Lebensqualität, Nebenwirkungen und finanzielle Belastung der Patienten sollte die TKI-Therapie abgebrochen werden, wenn dies medizinisch angemessen ist.

Glücklicherweise hat das Absetzen von TKIs bei CML-CP-Patienten mit RT-PCR-Negativ für BCR-ABL1-Transkripte (Undetectable Minimal Residual Disease, UMRD) oder MR ergeben, dass 38 % bis 45 % der Patienten in der Lage sind, TFR mit Persistenz von UMRD und zu erreichen MR nach 5 bzw. 8 Jahren. Nachfolgende Studien (EURO-SKI, ENESTfreedom, ENESTop und DADI) haben diese Ergebnisse unabhängig validiert, und Patienten, bei denen eine MI auftritt, werden dies meist innerhalb von drei bis sechs Monaten nach Absetzen tun.

Darüber hinaus haben bei Patienten mit vollständigem zytogenetischem Ansprechen diejenigen, die ein tieferes molekulares Ansprechen (> 3 log-Reduktion der Transkripte) aufweisen, im Vergleich zu Patienten ohne ein verbessertes geschätztes ereignisfreies Überleben von 7 Jahren. ddPCR ist ein leistungsstarkes Werkzeug, das die absolute Quantifizierung von Nukleinsäuren ermöglicht und beim Nachweis von BCR-ABL1-Transkripten einen präziseren und empfindlicheren Assay als Echtzeit-PCR (RT-PCR) bietet. Es gibt weder einen genauen molekularen Mechanismus zur Charakterisierung von MR noch einen klinisch umsetzbaren Assay, um festzustellen, welche Patienten von einer Beendigung der TKI profitieren und eine TFR erreichen. Daher kann die Nutzung von ddPCR die Patientenergebnisse bei CML-CP-Patienten beeinflussen, die sich einer TKI-Behandlung unterziehen, indem möglicherweise bestimmt wird, wer voraussichtlich eine TFR erreichen wird.

Krebsverursachende Mutationen können Onkogene betreffen, die normalerweise das Wachstum stimulieren, Suppressor-Gene, die normalerweise das Wachstum hemmen, und Gene reparieren, die normalerweise Mutationen begrenzen. Von den 20.000 proteincodierenden Genen im menschlichen Genom können ungefähr 140 Gene die Tumorentstehung fördern, während die verbleibenden Passagiermutationen keinen selektiven Wachstumsvorteil verleihen. Bei CML hat die Genomanalyse Varianten bei Patienten mit schlechten Ergebnissen identifiziert. Daher könnte die Mutationsanalyse von klinisch relevanten Genen und Genen von sich abzeichnender klinischer Relevanz Aufschluss darüber geben, bei welchen Patienten ein Rückfallrisiko besteht.

Vor diesen Erkenntnissen war ein wirklich heilbarer klinischer Status nach CML-Diagnose bisher nur mit allogener Stammzelltransplantation erreichbar. Es ist bekannt, dass eine erfolgreiche Remission bei Patienten mit rezidivierender CML, die sich einer Stammzelltransplantation unterzogen haben, hauptsächlich durch einen alloreaktiven T-Zell-abhängigen Graft-versus-Leukemia-Effekt angetrieben wurde. Die zytotoxische Rolle eines WT-1-Peptid-spezifischen TCR-Vβ21-T-Zellklons gegen K562-Zellen wurde in vitro nachgewiesen. Zusammengenommen legen diese Daten eine Rolle von Immunzellen und der anschließenden Reifung, Erzeugung und Zielsuche von CML-Antigen-spezifischen T-Lymphozyten nahe – dem Markenzeichen der Eliminierung während der Krebs-Immunüberwachung. Die massiv parallele Sequenzierung der komplementaritätsbestimmenden Region 3 durch TCR-Sequenzierung (TCR-seq) ermöglicht ein detailliertes Verständnis des T-Zell-Repertoires und ist repräsentativ für die klonale Verteilung, die Diversität der Antigenantwort und den Grad der T-Zell-Immunmodulation. Ein vielfältiges T-Zell-Repertoire, das in der Lage ist, CML-spezifische Antigene mit gleichzeitiger klonaler Expansion zu erkennen, kann mit einer erfolgreichen TFR assoziiert sein und möglicherweise zusätzliche Biomarker zur Identifizierung von Patienten mit CML-CP liefern, die optimale Kandidaten für das Absetzen von TKI sein sollten.