Sikkerhed og effektivitet af TKI-stop for CML-patienter med stabil molekylær respons i en virkelig verdensbefolkning (TOKIN)

Overgangen fra busulfan, hydroxyurinstof, IFN-α til tyrosinkinasehæmmere (TKI'er) har dramatisk ændret den naturlige historie af CML. Patienter med CML, der behandles korrekt med TKI'er, kan drage fordel af næsten normal forventet levetid. Givet den aldersjusterede forekomst på 1,6 pr. 100.000 mennesker kombineret med en reduceret årlig dødelighed på mindre end 2% til 3% om året, forventes det, at prævalensen i USA vil stige fra ca. 70.000 i 2010 til en forventet 144.000 i 2030. Derfor er det afgørende at fremme vores viden om klinisk ledelse for at kunne tage sig af denne voksende befolkning.

Sygeligheden forbundet med langvarig TKI-eksponering er dog fortsat en væsentlig byrde for denne patientpopulation. Ud over en relativt godartet bivirkningsprofil (ødem, muskelkramper, diarré, kvalme, muskuloskeletale smerter, udslæt og andre hudproblemer, mavesmerter, træthed, ledsmerter og hovedpine) oplevede patienterne fortsat grad 3 og 4 bivirkninger (neutropeni, trombocytopeni, anæmi, forhøjede leverenzymer, kongestiv hjertesvigt og andre lægemiddelrelaterede bivirkninger) mere end 2 år efter påbegyndelse af behandlingen. For patienter med højrisiko-CML, der kan drage fordel af hurtigere og/eller dybere molekylære responser, eller som udvikler intolerance eller resistens over for imatinib, er anden generation TKI'er (dasatinib, nilotinib og bosutinib) tilgængelige. Faktisk er der et strukturelt og dosisafhængigt forhold mellem TKI'er og iskæmisk hjertesygdom, iskæmiske cerebrovaskulære hændelser og/eller perifer arteriesygdom ledsaget af en lineær stigning i den kumulative frekvens af disse kardiovaskulære hændelser over tid. Derudover mener eksperter, at omkostningerne ved CML-medicin "er for høje, er uholdbare, kan kompromittere trængende patienters adgang til yderst effektiv behandling og er skadelige for bæredygtigheden af ​​vores nationale sundhedssystemer." I betragtning af konsekvenserne for livskvalitet, uønskede hændelser og økonomisk byrde for patienterne, bør TKI-behandling seponeres, når det er medicinsk hensigtsmæssigt.

Heldigvis har seponering af TKI'er hos CML-CP-patienter med RT-PCR-negativ for BCR-ABL1-transkripter (Udetectable Minimal Residual Disease, UMRD) eller MR fastslået, at 38 % til 45 % af patienterne er i stand til at opnå TFR med vedvarende UMRD og MR på henholdsvis 5 og 8 år. Efterfølgende undersøgelser (EURO-SKI, ENESTfreedom, ENESTop og DADI) har uafhængigt valideret disse resultater, og patienter, der oplever MR, vil for det meste gøre det inden for tre til seks måneder efter seponering.

Hos patienter med fuldstændig cytogenetisk respons har de, der har et dybere molekylært respons (>3 log reduktion i transkripter) i forhold til dem uden en forbedret estimeret 7-års hændelsesfri overlevelse. ddPCR er et kraftfuldt værktøj, der giver mulighed for den absolutte kvantificering af nukleinsyrer og giver en mere præcis og følsom analyse end real-time PCR (RT-PCR) til påvisning af BCR-ABL1-transkripter. Der er hverken en præcis molekylær mekanisme til at karakterisere MR, eller et klinisk handlingsbart assay til at bestemme, hvilke patienter der vil drage fordel af TKI-stop og opnå TFR. Udnyttelse af ddPCR kan således påvirke patientresultater hos CML-CP-patienter, der gennemgår TKI-behandling, ved potentielt at bestemme, hvem der forventes at opnå af TFR.

Kræftfremkaldende mutationer kan påvirke onkogener, der normalt stimulerer vækst, suppressorgener, der normalt hæmmer vækst, og reparere gener, der normalt begrænser mutationer. Af de 20.000 proteinkodende gener i det humane genom kan cirka ~140 gener fremme tumorgenese, mens de resterende passagermutationer ikke giver nogen selektiv vækstfordel. I CML har genomisk analyse identificeret varianter hos patienter med dårlige resultater. Derfor kan mutationsanalyse af klinisk relevante gener og gener af ny klinisk relevans give indsigt i, hvilke patienter der er i risiko for tilbagefald.

Forud for disse fund var en virkelig helbredelig klinisk status efter CML-diagnose tidligere kun opnåelig med allogen stamcelletransplantation. Det er kendt, at vellykket remission hos recidiverende CML-patienter, som har gennemgået stamcelletransplantation, primært var drevet af en alloreaktiv T-celleafhængig graft-versus-leukæmi-effekt. Den cytotoksiske rolle af en WT-1-peptidspecifik TCR Vβ21 T-celleklon mod K562-celler er blevet påvist in vitro. Tilsammen antyder disse data en rolle for immunceller og den efterfølgende modning, generering og målsøgning af CML-antigen-specifikke T-lymfocytter - kendetegnet ved eliminering under kræftimmunovervågning. Massivt parallel sekventering af den komplementaritetsbestemmende region 3 ved TCR-sekventering (TCR-seq) giver mulighed for en detaljeret forståelse af T-celle repertoiret og er repræsentativ for klonal distribution, antigenisk responsdiversitet og graden af ​​T-celle immunmodulation. Et mangfoldigt T-celle repertoire, der er i stand til at genkende CML-specifikke antigener med samtidig klonal ekspansion, kan være forbundet med vellykket TFR og potentielt give yderligere biomarkører til at identificere patienter med CML-CP, som bør være optimale kandidater til TKI-stop.