급성 ANCA 관련 혈관염에서 무증상 거대세포 바이러스 재활성화 (REACTIVAS)

소개/배경:

이것은 질병의 급성기(진단 또는 재발 및 완화 요법의 유도 시작 12개월 이내)에 있는 AAV 환자에서 CMV 재활성화의 빈도 및 크기를 결정하기 위한 관찰 연구입니다.

AAV는 중소 혈관에 영향을 미치는 괴사성 염증을 특징으로 하는 전신성 자가면역 염증 상태로, 말단 기관 손상을 초래합니다. 치료 없이 AAV는 생명을 위협합니다. 치료는 관해를 유도하기 위한 강력한 면역 억제와 질병 재발을 방지하기 위한 유지 치료를 포함합니다. 새로 발병한 AAV 및 주요 생명을 위협하는 재발 모두에 대한 치료 유도는 일반적으로 시클로포스파미드 또는 리툭시맙과 조합된 코르티코스테로이드의 형태입니다. AAV에 대한 현재 치료 옵션으로 예후가 크게 개선되었지만, 특히 진단 및 완화 요법 유도 시작 후 처음 12개월 동안 이러한 상태와 관련된 상당한 이환율 및 사망률이 남아 있습니다. 감염은 첫 12개월 이내에 사망의 주요 원인이며, 사망률의 약 50%를 차지할 뿐만 아니라 상당한 이환율 및 입원을 차지합니다.

사이토메갈로바이러스(CMV)는 1차 감염 후 제거되지 않고 지속적인 감염 상태를 확립하는 널리 퍼진 헤르페스바이러스입니다. CMV는 중년까지 인구의 절반 이상에 존재하며 간헐적인 바이러스 재활성화 기간과 함께 잠복기 상태를 겪는 것으로 생각됩니다. 이것은 골수 또는 고형 장기 이식을 위해 면역 억제를 받는 환자들 사이에서 중요한 임상적 문제가 될 수 있습니다. AAV 환자는 심하게 면역 억제되어 있지만 증상이 있는 CMV 질환은 이 환자 그룹에서 흔하지 않습니다(2%). 그러나 무증상 재활성화는 드문 일이 아닙니다. 개념 증명 연구에서 연구자들은 CMV의 무증상 무증상 재활성화는 관해 상태에 있는 안정적인 AAV 환자들 사이에서 빈번한 사건이며, 12개월 동안 관해 상태에 있는 CMV 혈청 양성 AAV 환자 4명 중 약 1명에서 발생한다는 것을 보여주었습니다. 조사자들과 다른 연구자들은 무증상 CMV 감염이 AAV 환자들 사이에서 신장 기능 감소, 감염 및 사망 위험 증가, 정맥 혈전색전증 위험 증가, 심혈관 지표인 동맥 경직 증가와 같은 주요 불리한 임상 결과와 관련이 있음을 보여주었습니다. 인류.

연구자들은 이전에 CMV의 무증상 재활성화가 CD4+CD28null T-세포로 알려진 세포독성 T-세포 하위 집합의 확장과 관련이 있음을 입증했습니다. 중요하게도, CD4+CD28null T-세포의 상당한 확장은 CMV 혈청양성 환자에서만 볼 수 있습니다. 연구자들은 최근 CD4+CD28null T-세포 확장이 관해 중인 AAV 환자 사이에서 CD4 구획의 기능적 용량 감소 및 그에 따른 폐렴 백신에 대한 반응 감소와 관련이 있음을 입증했습니다. 중요한 것은 조사관이 백신 접종 전 6개월 동안 무증상 CMV 재활성화 증거가 있는 참가자가 백신에 대한 반응을 일으키지 않았지만 항바이러스 Valacyclovir로 치료하면 CD4+CD28null T-세포 확장과 CD4+CD28null T-세포 억제가 억제된다는 사실을 발견했습니다. 세포는 그 자체로 폐렴구균 백신접종에 대한 더 나은 반응과 관련이 있었습니다.

연구자들은 CMV 재활성화는 환자가 집중적인 면역억제 요법에 노출되고 염증이 고조되는 시점인 데노보 질병과 주요 재발이 모두 있는 질병 과정의 급성기 동안 상당히 높을 것으로 예상합니다. 그러나 AAV의 급성기 동안 CMV의 준임상적 재활성화 정도는 현재 알려져 있지 않다.

이론적 해석:

이 현재 제안된 연구에서 무증상 CMV 재활성화가 AAV의 급성기 동안 자주 발생하고 환자 결과 악화와 관련이 있음을 확인한다면 연구자들은 질병의 급성기 동안 CMV 억제가 개선을 위한 잠재적으로 가치 있는 치료 목표가 될 것이라고 제안할 것입니다. 이 가설을 테스트하기 위해 다중 센터 중재 연구를 위한 자금을 모색할 것입니다.

설계:

최대 50명의 참가자가 18개월에 걸쳐 질병 발표 또는 주요 질병 재발 및 완화 요법 유도 시작 14일 이내에 모집됩니다. 본 연구의 목적을 위해, 주요 재발은 고용량 코르티코스테로이드 및 리툭시맙 또는 시클로포스파미드를 사용한 관해 요법의 재유도를 필요로 하는 질병 재발로 정의될 것이다.

연구 참가자는 University Hospitals Birmingham NHS Foundation Trust(UHBFT)의 NIHR/WTCRF(Wellcome Trust Clinical Research Facility)에서 일반적인 임상 방문 중에 총 12개월 동안 후속 조치를 받게 됩니다. 일부 연구 방문은 현재 COVID-19 대유행에 비추어 환자 병원 방문을 최소화하기 위해 멀리 떨어져 있는 외부 위치에서 수행될 수 있습니다. 연구를 완료하는 데 36개월이 소요될 것으로 추정됩니다.

목표:

기본 목표:

1. AAV의 진단 또는 재발 및 완화 요법의 유도 개시 후 급성기(처음 12개월) 동안 CMV 재활성화의 빈도 및 크기를 결정하기 위해

정량적 PCR에 의해 CMV 바이러스 DNA 사본을 측정하기 위해 모든 시점에서 혈액 및 소변 샘플을 채취합니다.

이는 임상 샘플에 일상적으로 사용되는 검증된 상업적 분석법을 사용하여 UHBFT 바이러스 실험실에서 수행됩니다. 이 테스트는 이러한 환자에 대한 표준 치료의 일부를 형성하지 않기 때문에 CMV PCR 결과는 바이러스 연구소에서 보류하고 연구 종료 시 연구팀에 공개됩니다. 따라서 연구자는 임상 결과 데이터가 수집되는 12개월 연구 기간 동안 무증상 CMV 재활성화 빈도에 대해 눈이 멀게 됩니다.

증상이 있는 CMV 재활성화 또는 CMV 말단 장기 질환이 임상적으로 의심되는 경우, 임상적 필요에 따라 별도의 관련 샘플을 보내드립니다. 증상이 있는 CMV 재활성화 또는 CMV 말단 장기 질환이 진단되거나 강력하게 의심되는 경우 표준 임상 실습에 따라 관리됩니다.

보조 목표:

1. AAV의 급성기 동안 무증상 무증상 CMV 재활성화가 불리한 환자 결과와 연관되는지 여부를 결정하기 위해.

준임상적 무증상 CMV 재활성화는 CMV 질병과 일치하는 증상 또는 징후가 없고, 무엇에 대한 증상 또는 징후가 없는 경우 혈액 또는 소변의 적어도 하나의 샘플에서 > 20 copies/ml의 검출 가능한 바이러스 역가로 정의됩니다. CMV 증후군(이식 집단에서 정의된 CMV 증후군)과 일치합니다. 증상이 있는 CMV 재활성화 및/또는 CMV 말단 기관 질환이 있는 환자는 이러한 비교에서 제외됩니다. 그러나 임상 경험을 바탕으로 연구자들은 이러한 증상이 있는 질병이 이 집단에서는 매우 드물 것으로 예상합니다.

무증상 무증상 CMV와 다음 결과 사이의 연관성을 평가합니다.

• 버밍엄 혈관염 활동 점수(BVAS)
• 질병 완화에 도달하는 시간
• 12개월의 단백뇨
• 12개월 신장 기능
• 투석 의존성 확률
• 12개월 시점의 혈관염 손상 지수(VDI)
• 12개월 시점의 환자 웰빙(AAV-PRO를 사용한 환자 보고 결과)
• C 반응성 단백질(CRP) 농도
• 염증의 소변 표지자의 농도

질병 활동은 모든 시점에서 BVAS를 사용하여 모니터링됩니다. 염증은 모든 시점에서 CRP 결정에 의해 평가될 것입니다(치료 표준에 따라). 질병 부담은 기준선, 6개월 및 12개월에서 VDI 점수를 사용하여 평가됩니다. 환자 웰빙은 0, 3 및 12개월에 AAV-PRO 도구를 사용하여 환자가 보고한 결과로 평가됩니다. 임상 평가 및 치료 표준 임상 혈액 및 소변 검사 모니터링은 질병 완화, 지속적인 활동 및 문서화 신장 기능, 신장 대체 요법 상태 및 단백뇨 수준을 평가하기 위한 알부민 크레아티닌 비율(ACR)을 평가하기 위해 모든 시점에서 수행됩니다. 관해 시간은 BVAS 점수 0에 도달하는 시간으로 정의됩니다. 신장 회복 시간은 투석 독립을 달성하는 시간 또는 초기 개선 후 신장 기능이 안정화되는 시간으로 정의됩니다.

요중 용해성 CD163 및 MCP-1의 농도는 최근 미묘한 활동성 신혈관염의 존재를 정확하게 반영하는 것으로 나타났습니다. 소변 CD163 및 MCP-1은 동결 보존된 소변 샘플에서 기준선, 3, 6, 10 및 12개월에 평가됩니다.

3차 목표:

1. AAV의 급성기 동안 무증상 무증상 CMV 재활성화가 비-CMV 감염 빈도 증가 및 임상적으로 표시된 백신 접종에 대한 반응 감소와 관련이 있는지 확인하기 위해
2. AAV의 급성기 동안 무증상 무증상 CMV 재활성화가 내피 기능 장애, 증가된 전응고 활성 및 혈전색전 위험의 마커와 관련이 있는지 확인하기 위해

참가자는 치료 표준에 따라 모든 연구 방문에서 평가되며 참가자가 경험한 모든 감염은 받은 치료와 함께 문서화됩니다. 참가자는 후속 조치 기간 동안 치료 표준에 따라 임상적으로 표시된 예방 접종으로 예방 접종을 받게 됩니다. 예방접종에 대한 반응을 결정하기 위해 예방접종 특이적 기능적 항체를 측정하기 위해 예방접종 직전과 예방접종 2개월 후에 혈장 샘플을 채취할 것입니다. 샘플은 임상 샘플에 사용되는 검증된 분석법을 사용하여 임상 면역학 실험실(University of Birmingham)에서 테스트됩니다.

혈장 및 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)는 표 1에 요약된 지정된 시점에 참가자로부터 수집되어 냉동 보존됩니다.

전혈을 EDTA 튜브(4mL)에 수집하고 원심분리하여 혈장을 생성합니다. 구연산 전혈(5mL)도 수집하고 수집 후 1시간 이내에 원심분리하여 혈소판이 없는 혈장을 생성한 후 추가 사용 전까지 -80°C에서 동결합니다. 전혈을 리튬 헤파린 튜브(42mL)에 채취하고 4시간 이내에 처리하여 PBMC를 분리합니다.

이후 혈장 분취량을 해동하고 배치 분석하여 내피 손상 마커, 염증 마커 및 미립자 조직 인자 활성을 측정합니다. PBMC는 해동되고 CD4+CD28null T-세포 및 CCR2 발현 단핵구를 포함하는 T-세포 및 단핵구 하위 집합을 열거하기 위해 면역 표현형이 지정됩니다.

평가 일정:

모든 연구 참가자는 연구팀과 최대 11번의 상호 작용을 하게 됩니다. 연구 방문 시기는 환자가 진행 중인 임상 관리의 일환으로 참석할 것으로 예상되는 임상 방문과 일치하도록 선택되었습니다.

참가자는 입원 환자 또는 외래 환자로 모집됩니다. 입원 환자의 경우, 환자 정보 시트(PIS)를 포함한 구두 및 서면 정보를 제공하기 위해 첫 번째 접촉은 입원 기간 동안 직접 대면하게 됩니다. 그 다음 기준선 방문은 다음 날에 이루어지며 환자는 연구에 모집할 수 있는 옵션이 제공됩니다.

외래 환자의 경우 첫 번째 연락은 포스트(PIS)에 기재된 정보로 작성되며 연구팀의 연락처가 제공됩니다. 그런 다음 전화 상담을 통해 질문에 답변하고 관심을 가질 것입니다. 관심을 표명한 환자의 경우 세 번째 연락 지점(기준선 방문)은 일상적인 AAV 클리닉 예약 또는 치료 일정에 따라 연구팀과 대면하게 됩니다. 이것은 추가 병원 방문이 아닙니다.

UHBFT에서 총 10번의 연구 클리닉 예약이 이루어집니다. 기준선 방문 동안 참가자는 병원에 입원하는 동안 또는 진료소 또는 치료를 위한 예정된 병원 방문 중에 연구에 모집될 것입니다. 포함/제외 기준이 충족되면 등록 전에 모든 환자에 대해 사전 서면 동의를 얻습니다. 임상 평가가 이루어지고, BVAS 및 VDI가 계산되고, AAV-PRO가 완료되고, 혈액 및 소변 샘플이 수집됩니다.

나머지 9회의 후속 방문은 향후 12개월 동안 간격을 두고 일정을 잡을 것입니다. 현재 COVID-19 대유행에 비추어 환자는 필요한 경우에만 대면 병원 예약에 참석하고 적절한 경우 전화 상담을 실시합니다. 누가 어떤 예약 유형에 할당되는지에 대한 결정은 개별 환자 기준으로 이루어집니다. 조사관은 '깨끗한' 경로를 통해 올 수 없는 추가 연구 방문을 위해 참가자를 병원으로 데려오지 않을 것입니다. 이러한 상황에서 피험자의 동의 하에 조사관은 가정 학습 방문을 주선합니다.

각 후속 방문에서 연구팀은 임상 평가를 완료하고 해당되는 경우 BVAS 및 VDI를 계산하며 추가 혈액 및 소변 샘플을 채취합니다. AAV-PRO는 연구 방문 며칠 전에 우편 또는 이메일(원하는 경우)을 통해 환자에게 발송되며 환자는 방문 시 작성된 양식을 반환하도록 요청받을 것입니다. 조사관은 10개월에 치료 표준에 따라 후속 조치 중에 참가자에게 임상적으로 표시된 백신 접종을 제공하는 것을 목표로 할 것입니다. 조사관은 투여 전에 이전 백신 이력을 확인하기 위해 환자의 GP에게 연락할 것입니다. 참가자는 12개월 후속 방문이 완료되면 연구를 완료합니다.

표본의 크기:

이것은 무증상 CMV 재활성화 비율을 추정하기 위한 1차 결과가 있는 관찰 연구이므로 공식적인 검정력 계산은 없습니다. 연구 기간 동안 포함 기준을 충족할 환자 수에도 제한이 있습니다. 따라서 가능한 한 많은 환자를 모집하는 것을 목표로 공식 검정력 계산을 수행하지 않았습니다.

조사관은 18개월 동안 최대 50명의 환자를 모집할 것으로 추정하는데, 이 숫자는 250명의 환자가 있는 단일 센터 내에서 가능한 최대 수일 것으로 예상하기 때문입니다(약 40명의 새로운 진단 AAV/년). 연구자들은 이 코호트의 약 70%가 CMV 혈청양성일 것으로 예상합니다. AAV의 주요 재발에 따라 모집된 환자는 전체 연구 모집단의 30%로 제한됩니다. 역사적으로 AAV 환자 코호트는 연구에 매우 많이 참여하고 일반적으로 우수한 진료소 참석률을 보이는 매우 동기 부여가 좋은 환자 그룹입니다. 따라서 조사관은 대부분의 적격 환자가 연구에 참여할 의향이 있고 미미한 손실이 후속 조치 또는 연구 중단에 대해 예상할 것입니다.

통계 분석:

연구 데이터 분석은 통계 고문의 도움을 받아 연구팀이 수행합니다. 주요 분석은 전체 연구 코호트에서 수행되지만 계획된 하위 그룹 분석은 새로 진단된 AAV 환자와 이전에 진단된 질병의 주요 재발 환자 간의 잠재적인 차이도 평가합니다.

CMV 재활성화의 1차 결과 분석은 이것이 확인된 시간과 치료를 완료하지 않은 환자의 코호트 전체에 걸쳐 다양한 추적 시간에 대한 가능성을 설명하기 위해 사건 발생 시간 접근 방식을 사용하여 수행됩니다. 공부하다. 이와 같이, 환자는 후속 조치를 놓치거나, 연구에서 철회하거나, 연구 기간 동안 사망하는 경우 검열될 것입니다. 코호트 전체에 대해 이 분석을 수행하는 것 외에도, AAV에 대한 치료 개시 후 새로 발병하는 CMV 재활성화율을 추정하기 위해 기준선 방문에서 CMV 재활성화를 가진 사람들을 제외한 후 하위 그룹 분석도 수행할 것입니다. .

2차 및 3차 결과는 무증상 CMV 재활성화 환자와 CMV 재활성화가 없는 환자 간의 비교를 기반으로 합니다. 또한 CMV 재활성화를 기반으로 환자를 이분화하는 것 외에도 바이러스 부하와 환자 결과 사이에 용량-반응 관계가 있는지 여부를 평가하기 위해 검출 가능한 경우 실제 바이러스 역가를 고려하는 분석이 수행됩니다.

2차 및 3차 결과 분석은 관심 결과가 정량화되는 방식에 따라 다른 방법론을 활용합니다. 단일 시점에서 측정된 결과(예: 12개월째 VDI), 무증상 CMV 재활성화 상태별 비교는 독립표본 t-검정과 같은 독립군 비교를 통해 수행한다. 여러 시점에서 측정된 결과(예: 방문할 때마다 기록된 임상 혈액)은 동일한 환자가 제공한 여러 샘플 간의 상관 관계를 설명하기 위해 반복 측정 분석을 사용하여 평가됩니다. 이벤트까지 걸리는 시간 결과(예: 질병 완화 달성까지의 시간), 분석은 Kaplan-Meier 곡선 및 Cox 회귀 모델을 기반으로 합니다. 마지막으로 개수 기반 결과(예: 비 CMV 감염의 발생)은 각 환자가 제공한 후속 조치 시간을 설명하기 위해 발생률(환자-년당)로 분석됩니다.

모든 분석에서 무증상 CMV 재활성화 상태는 초기에 고정 효과 변수로 간주되어 처음 진단된 시점에 관계없이 환자를 CMV 재활성화 그룹에 할당합니다. 그러나 이 요인이 시간 의존적 공변량으로 취급되어 모든 환자가 후속 조치 시작 시 음성 그룹에 할당되고 이것이 진단된 시점에 CMV 재활성화 그룹으로 전환되는 분석도 수행됩니다. .

품질 보증/모니터링:

이 연구는 GCP 및 규정 준수를 보장하기 위해 스폰서 및 기타 규제 기관으로서 UHBFT의 검사 및 감사 대상이 될 수 있습니다. 지명된 조사관은 연구 소스 데이터 및 관련 문서(예: 동의서, UHBFT 실험실 결과 등

부작용:

SAE 양식을 작성하여 24시간 이내에 모든 SAE의 주임 연구원에게 제출해야 합니다. SAE의 인과성에 대한 주임 조사자의 평가(즉, 시험 치료와의 관계)는 심각한 부작용 양식에 보고됩니다. 조사관은 이 관찰 연구와 관련된 부작용을 예상하지 않습니다. 관련 및/또는 예상치 못한 사건은 HRA 권장 사항에 따라 사건을 알게 된 후 15일 이내에 수석 조사관이 주요 연구 윤리 위원회에 보고합니다.