Subklinisk Cytomegalovirus-reaktivering ved akutt ANCA-assosiert vaskulitt (REACTIVAS)

INNLEDNING/BAKGRUNN:

Dette er en observasjonsstudie for å bestemme frekvensen og omfanget av CMV-reaktivering hos pasienter med AAV i den akutte fasen av sykdommen (innen 12 måneder etter diagnose eller tilbakefall og oppstart av induksjon av remisjonsterapi).

AAV-er er systemiske autoimmune inflammatoriske tilstander karakterisert ved nekrotiserende betennelse som påvirker små til middels blodkar som fører til skade på endeorganene. Uten behandling er AAV livstruende; behandling innebærer kraftig immunsuppresjon for å indusere remisjon, etterfulgt av vedlikeholdsbehandling for å forhindre tilbakefall av sykdom. Behandlingsinduksjon for både nyoppstått AAV og alvorlige livstruende tilbakefall er vanligvis i form av kortikosteroider i kombinasjon med enten cyklofosfamid eller rituximab. Mens prognosen har forbedret seg betydelig med dagens behandlingsalternativer for AAV, er det fortsatt betydelig sykelighet og dødelighet assosiert med disse tilstandene, spesielt i løpet av de første 12 månedene etter diagnose og oppstart av induksjon av remisjonsterapi. Infeksjon er den ledende dødsårsaken i løpet av de første 12 månedene, og står for omtrent 50 % av dødeligheten samt betydelig sykelighet og sykehusinnleggelse.

Cytomegalovirus (CMV) er et utbredt herpesvirus som ikke fjernes etter primærinfeksjon og etablerer en tilstand av vedvarende infeksjon. CMV er tilstede i over halvparten av befolkningen ved middelalder og antas å gjennomgå en latenstilstand med intermitterende perioder med viral reaktivering. Dette kan være et betydelig klinisk problem blant pasienter som får immunsuppresjon for benmargs- eller solide organtransplantasjoner. Selv om pasienter med AAV er sterkt immunsupprimerte, er symptomatisk CMV-sykdom uvanlig i denne pasientgruppen (2%). Asymptomatisk reaktivering er imidlertid ikke uvanlig. I en proof-of-concept-studie har etterforskerne vist at asymptomatisk subklinisk reaktivering av CMV er en hyppig hendelse blant pasienter med stabil AAV i remisjon, som forekommer hos omtrent 1 av 4 CMV-seropositive AAV-pasienter i remisjon over en 12-måneders periode. Etterforskerne og andre har vist at asymptomatisk CMV-infeksjon er assosiert med viktige uønskede kliniske utfall blant pasienter med AAV, slik som redusert nyrefunksjon, økt risiko for infeksjon og dødelighet, økt risiko for venøs tromboembolisme og økt arteriell stivhet, en markør for kardiovaskulær dødelighet.

Etterforskerne har tidligere vist at subklinisk reaktivering av CMV er assosiert med utvidelsen av en cytotoksisk T-celle undergruppe kjent som CD4+CD28null T-celler. Viktigere er at betydelig utvidelse av CD4+CD28null T-celler utelukkende sees hos CMV-seropositive pasienter. Etterforskerne viste nylig at CD4+CD28null-T-celleutvidelse er knyttet til en redusert funksjonskapasitet i CD4-rommet og påfølgende redusert respons på lungebetennelsesvaksinen, blant pasienter med AAV i remisjon. Det er viktig at etterforskerne fant at deltakere med bevis på subklinisk CMV-reaktivering i løpet av de 6 månedene før vaksinasjonen ikke ga respons på vaksinen, men behandling med antiviralt valacyclovir undertrykte CD4+CD28null-T-cellers utvidelse og undertrykkelse av CD4+CD28null T- celler var i seg selv assosiert med en bedre respons på pneumokokkvaksinasjon.

Etterforskerne forventer at CMV-reaktivering vil være betydelig høyere under den akutte fasen av sykdomsprosessen, både med de-novo sykdom og store tilbakefall, i en tid hvor pasienter blir utsatt for intensiv immunsuppressiv terapi og økt betennelse. Imidlertid er det foreløpig ikke kjent i hvilken grad subklinisk reaktivering av CMV skjer under den akutte fasen av AAV.

BAKGRUNN:

Hvis denne nåværende foreslåtte studien bekrefter at subklinisk CMV-reaktivering forekommer ofte under den akutte fasen av AAV og er knyttet til dårligere pasientresultater, vil etterforskerne foreslå at undertrykkelse av CMV under den akutte fasen av sykdommen vil være et potensielt verdifullt terapeutisk mål for å forbedre pasientutfall og vil søke finansiering for en multisenter intervensjonsstudie for å teste denne hypotesen.

DESIGN:

Opptil 50 deltakere vil bli rekruttert innen 14 dager etter sykdomspresentasjon eller alvorlig sykdomstilfall og oppstart av induksjon av remisjonsterapi, over en periode på 18 måneder. For formålet med denne studien vil et stort tilbakefall bli definert som et sykdomstilfall som krever re-induksjon av remisjonsterapi med høydose kortikosteroider OG enten rituximab eller cyklofosfamid.

Studiedeltakere vil bli fulgt opp i totalt 12 måneder under deres vanlige kliniske besøk ved NIHR / Wellcome Trust Clinical Research Facility (WTCRF) ved University Hospitals Birmingham NHS Foundation Trust (UHBFT). Noen studiebesøk kan bli utført på et eksternt sted for å minimere pasientbesøk på sykehus i lys av den nåværende COVID-19-pandemien. Det er anslått at studien vil ta 36 måneder å fullføre.

MÅL:

Hovedmål:

1. For å bestemme frekvensen og omfanget av CMV-reaktivering under den akutte fasen (første 12 måneder) etter diagnose eller tilbakefall av AAV og oppstart av induksjon av remisjonsterapi

Blod- og urinprøver vil bli tatt til enhver tid for å måle CMV virale DNA-kopier ved kvantitativ PCR.

Dette vil bli utført ved UHBFT virologilaboratorium ved hjelp av en validert kommersiell analyse, som rutinemessig brukes til kliniske prøver. Siden denne testen ikke er en del av standardbehandlingen for disse pasientene, vil CMV PCR-resultatene bli holdt tilbake av Virology Laboratory og frigitt til forskerteamet ved slutten av studien. Undersøkerne vil derfor være blinde for frekvensen av subklinisk CMV-reaktivering i løpet av den 12-måneders studieperioden mens de kliniske utfallsdataene samles inn.

I tilfeller hvor det er klinisk mistanke om symptomatisk CMV-reaktivering eller CMV-endeorgansykdom, sendes egne relevante prøver etter klinisk behov. Dersom symptomatisk CMV-reaktivering eller CMV-endeorgansykdom blir diagnostisert eller sterkt mistenkt, vil behandlingen være i henhold til standard klinisk praksis.

Sekundært mål:

1. For å bestemme om subklinisk asymptomatisk CMV-reaktivering under den akutte fasen av AAV er assosiert med uheldige pasientutfall.

Subklinisk asymptomatisk CMV-reaktivering vil bli definert som en påvisbar viraltiter på > 20 kopier/ml i minst én prøve av blod eller urin i fravær av symptomer eller tegn i samsvar med CMV-sykdom, og i fravær av symptomer eller tegn på hva ville være i samsvar med CMV-syndrom (CMV-syndrom som definert i transplantasjonspopulasjonen). Pasienter med symptomatisk CMV-reaktivering og/eller CMV-endeorgansykdom vil bli ekskludert fra disse sammenligningene. Basert på klinisk erfaring forventer imidlertid etterforskerne at slik symptomatisk sykdom vil være svært uvanlig i denne populasjonen.

Assosiasjoner mellom subklinisk asymptomatisk CMV og følgende utfall vil bli vurdert:

• Birmingham vaskulittaktivitetspoeng (BVAS)
• På tide å oppnå sykdomsremisjon
• Proteinuri ved 12 måneder
• Nyrefunksjon ved 12 måneder
• Sannsynlighet for dialyseavhengighet
• Vasculitis Damage Index (VDI) ved 12 måneder
• Pasientens velvære ved 12 måneder (pasientrapportert utfall ved bruk av AAV-PRO)
• C-reaktivt protein (CRP) konsentrasjon
• Konsentrasjon av urinmarkører for betennelse

Sykdomsaktivitet vil bli overvåket ved hjelp av BVAS til enhver tid. Betennelse vil bli vurdert ved CRP-bestemmelse til enhver tid (i henhold til standard for omsorg). Sykdomsbyrden vil bli vurdert ved å bruke VDI-skåren ved baseline, 6 og 12 måneder. Pasientens velvære vil bli vurdert som et pasientrapportert utfall ved bruk av AAV-PRO-verktøyet ved 0, 3 og 12 måneder. Klinisk vurdering og standardbehandling klinisk blod- og urinprøveovervåking vil finne sted til enhver tid for å evaluere sykdomsremisjon, pågående aktivitet og dokumentere nyrefunksjon, status for nyreerstatningsterapi og albuminkreatininforhold (ACR) for å vurdere nivået av proteinuri. Tid til remisjon vil bli definert som tid til å oppnå en BVAS-score på 0. Tid til nyregjenoppretting vil bli definert som tid til å oppnå dialyseuavhengighet eller tid til stabilisering av nyrefunksjonen etter første bedring.

Konsentrasjonen av urinløselig CD163 og MCP-1 har nylig vist seg å reflektere nøyaktig tilstedeværelsen av subtil aktiv nyrevaskulitt. Urin CD163 og MCP-1 vil bli vurdert ved baseline, 3, 6, 10 og 12 måneder fra kryokonserverte urinprøver.

Tertiære mål:

1. For å bestemme om subklinisk asymptomatisk CMV-reaktivering under den akutte fasen av AAV er assosiert med økt frekvens av ikke-CMV-infeksjon og redusert respons på klinisk indiserte vaksinasjoner
2. For å bestemme om subklinisk asymptomatisk CMV-reaktivering under den akutte fasen av AAV er assosiert med markører for endoteldysfunksjon, økt pro-koagulant aktivitet og tromboembolisk risiko

Deltakerne vil bli vurdert ved hvert studiebesøk i henhold til standard behandling, og enhver infeksjon som deltakerne opplever vil bli dokumentert sammen med mottatt behandling. Deltakerne vil bli vaksinert med klinisk indiserte vaksinasjoner i henhold til standard behandling under oppfølgingsperioden. En plasmaprøve vil bli tatt rett før vaksinasjon og 2 måneder etter vaksinasjon for å måle vaksinasjonsspesifikke funksjonelle antistoffer for å bestemme responsen på vaksinasjon. Prøver vil bli testet ved Clinical Immunology Laboratory (University of Birmingham), ved å bruke en validert analyse brukt for kliniske prøver.

Plasma og mononukleære celler fra perifert blod (PBMC) vil bli samlet inn fra deltakerne på de angitte tidspunktene som er skissert i tabell 1 og kryokonservert.

Fullblod vil bli samlet i EDTA-rør (4 ml) og sentrifugert for å gi plasma. Sitratert fullblod (5 ml) vil også bli samlet og sentrifugert innen 1 time etter innsamling for å gi blodplatefritt plasma, før det fryses ved -80 grader Celsius til videre bruk. Helblod samles opp i litiumheparinrør (42 ml) og behandles innen fire timer for å skille PBMC.

Plasmaalikvoter vil deretter bli tint og batch-analysert for å måle markører for endotelskade, markører for inflammasjon og mikropartikkelvevsfaktoraktivitet. PBMC vil bli tint og immunfenotypet for å telle T-celle- og monocyttundersett inkludert CD4+CD28null-T-celler og CCR2-uttrykkende monocytter.

TIDSPLAN FOR VURDERINGER:

Alle studiedeltakere vil ha maksimalt 11 interaksjoner med forskerteamet. Tidspunktet for studiebesøkene er valgt for å falle sammen med kliniske besøk som pasienter forventes å delta på som en del av deres pågående kliniske ledelse.

Deltakerne vil enten bli rekruttert som inneliggende eller polikliniske pasienter. For inneliggende pasienter vil den første kontakten være ansikt til ansikt under døgnoppholdet, for å gi muntlig og skriftlig informasjon, inkludert et pasientinformasjonsark (PIS). Grunnbesøket vil deretter finne sted neste dag, hvor pasienten vil få muligheten til å bli rekruttert til studien.

For polikliniske pasienter vil første kontakt være skriftlig informasjon i posten (PIS) og kontaktdetaljer for forskerteamet vil bli gitt. Dette vil bli etterfulgt av en telefonkonsultasjon for å svare på eventuelle spørsmål og etablere interesse. For de pasientene som uttrykker interesse, vil det tredje kontaktpunktet (grunnlinjebesøk) være ansikt til ansikt med forskerteamet ved deres rutinemessige AAV-klinikkavtale eller behandlingsplan; dette vil ikke være et ekstra sykehusbesøk.

Det vil bli avholdt totalt 10 studieklinikkavtaler ved UHBFT. Under baseline-besøket vil deltakerne rekrutteres til studien enten under sykehusinnleggelsen eller under et planlagt sykehusbesøk enten til klinikken eller for behandling. Etter at inklusjons-/eksklusjonskriteriene er oppfylt, vil det innhentes skriftlig informert samtykke for alle pasienter før påmelding. En klinisk vurdering må gjøres, BVAS og VDI beregnes, AAV-PRO fullføres og blod- og urinprøver tas.

De resterende 9 oppfølgingsbesøkene vil bli planlagt med intervaller i løpet av de neste 12 månedene. I lys av den nåværende COVID-19-pandemien, deltar pasienter kun på sykehusmøter ansikt til ansikt når det er nødvendig, med telefonkonsultasjoner når det er hensiktsmessig; avgjørelser om hvem som tildeles hvilken avtaletype som tas på individuell pasientbasis. Etterforskerne vil ikke bringe deltakere til sykehuset for ytterligere studiebesøk der de ikke kan komme gjennom en "ren" vei; under disse omstendighetene, med forsøkspersonens samtykke, vil etterforskerne arrangere hjemmestudiebesøk.

Ved hvert oppfølgingsbesøk vil forskerteamet fullføre en klinisk vurdering, beregne BVAS og VDI der det er aktuelt, og ytterligere blod- og urinprøver vil bli tatt. AAV-PRO vil bli sendt ut til pasienter noen dager før studiebesøket deres via posten eller e-posten (etter deres preferanser), og pasientene vil bli bedt om å returnere utfylte skjemaer ved besøket. Etterforskerne vil ta sikte på å gi deltakerne klinisk indiserte vaksinasjoner under oppfølging i henhold til standardbehandling ved måned 10; etterforskerne vil kontakte pasientens fastlege for å avklare tidligere vaksinehistorie før administrering. Deltakerne vil ha fullført studien når det 12 måneder lange oppfølgingsbesøket er gjennomført.

PRØVESTØRRELSE:

Dette er en observasjonsstudie med det primære resultatet for å estimere frekvensen av subklinisk CMV-reaktivering, så det er ingen formell effektberegning. Det er også en grense for antall pasienter som vil oppfylle inklusjonskriteriene i løpet av studiens tidsramme. Som sådan ble det ikke utført noen formell kraftberegning, med sikte på å rekruttere så mange pasienter som mulig.

Etterforskerne anslår at de vil rekruttere opptil 50 pasienter over 18 måneder, da de forventer at dette antallet vil være det maksimale gjennomførbare innen et enkelt senter med en befolkning på 250 pasienter (rundt 40 nye diagnoser AAV/år). Etterforskerne forventer at rundt 70 % av denne kohorten vil være CMV-seropositive. Pasienter som rekrutteres etter et stort tilbakefall av AAV vil være begrenset til 30 % av den totale studiepopulasjonen. Historisk sett er AAV-kohorten av pasienter en svært godt motivert gruppe pasienter med svært høy deltakelse i forskningsstudier og vanligvis utmerket klinikkoppmøte. Som sådan ville etterforskerne forvente at det store flertallet av kvalifiserte pasienter er villige til å bli med i studien, og for ubetydelig tap å følge opp eller studere tilbaketrekning.

STATISTISK ANALYSE:

Analyse av studiedata vil bli utført av forskerteamet med bistand fra en statistisk rådgiver. Hovedanalysen vil bli utført på hele studiekohorten, selv om planlagt undergruppeanalyse også vil evaluere potensielle forskjeller mellom pasienter med nylig diagnostisert AAV, og de med et stort tilbakefall av tidligere diagnostisert sykdom.

Analyse av det primære resultatet av CMV-reaktivering vil bli utført ved å bruke en tid-til-hendelse-tilnærming, for å ta hensyn til tiden dette ble identifisert, og potensialet for varierende oppfølgingstider på tvers av kohorten hos pasienter som ikke fullfører studere. Som sådan vil pasienter bli sensurert der de enten går tapt for å følge opp, trekke seg fra studien eller dø i løpet av studieperioden. I tillegg til å utføre denne analysen for kohorten som helhet, vil det også bli utført en undergruppeanalyse etter å ekskludere de med CMV-reaktivering ved baseline-besøket, for å estimere frekvensen av nyoppstått CMV-reaktivering etter oppstart av behandling for AAV .

De sekundære og tertiære resultatene er basert på sammenligninger mellom pasienter med asymptomatisk CMV-reaktivering, og de uten CMV-reaktivering. I tillegg til å dikotomisere pasienter basert på CMV-reaktivering, vil det også bli utført analyser som tar i betraktning den faktiske viraltiteren hos de der den er detekterbar, for å vurdere om det er en dose-respons-relasjon mellom viral belastning og pasientutfall.

Analyser av de sekundære og tertiære resultatene vil benytte ulike metoder, avhengig av hvordan resultatene av interesse er kvantifisert. For utfall målt på et enkelt tidspunkt (f.eks. VDI ved 12 måneder), vil sammenligninger av asymptomatisk CMV-reaktiveringsstatus bli utført ved å bruke uavhengige gruppesammenligninger, for eksempel uavhengige prøver t-tester. Utfall målt på flere tidspunkter (f.eks. klinisk blod registrert ved hvert besøk) vil bli vurdert ved hjelp av gjentatte målinger, for å ta hensyn til korrelasjonene mellom flere prøver bidratt av samme pasient. For tid-til-hendelse utfall (f.eks. tid for å oppnå sykdomsremisjon), vil analyser være basert på Kaplan-Meier-kurver og Cox-regresjonsmodeller. Til slutt, tellebaserte utfall (f.eks. utvikling av ikke-CMV-infeksjoner) vil bli analysert som en insidens (per pasientår), for å ta hensyn til oppfølgingstiden som hver pasient bidrar med.

I alle analyser vil den asymptomatiske CMV-reaktiveringsstatusen i utgangspunktet betraktes som en variabel med faste effekter, slik at pasienter vil bli tildelt en CMV-reaktiveringsgruppe, uavhengig av når denne først ble diagnostisert. Det vil imidlertid også bli utført analyser der denne faktoren behandles som en tidsavhengig kovariat, slik at alle pasienter blir tilordnet den negative gruppen ved oppstart av oppfølging, før overgang til CMV-reaktiveringsgruppe på det tidspunktet dette ble diagnostisert. .

KVALITETSSIKRING/OVERVÅKNING:

Studien kan bli gjenstand for inspeksjon og revisjon av UHBFT under deres mandat som sponsor og andre reguleringsorganer, for å sikre overholdelse av GCP og forskrifter. De navngitte etterforskerne vil tillate studierelatert overvåking, revisjoner, forskningsetisk komitégjennomgang og regulatoriske inspektører (der det er hensiktsmessig) ved å gi direkte tilgang til studiekildedata og tilhørende dokumenter, f.eks. samtykkeskjemaer, UHBFT laboratorieresultater mm.

Ugunstige hendelser:

Et SAE-skjema skal fylles ut og sendes til hovedetterforskeren for alle SAE innen 24 timer. Hovedetterforskerens vurdering av årsakssammenhengen til SAE (dvs. deres forhold til prøvebehandling) vil bli rapportert på skjemaet for alvorlige bivirkninger; etterforskerne forventer ingen relaterte uønskede hendelser knyttet til denne observasjonsstudien. Relaterte og/eller uventede hendelser vil bli rapportert til hovedforskningsetisk komité av sjefsetterforskeren innen 15 dager etter at de ble oppmerksomme på hendelsen, i tråd med HRA-anbefalingene.