Subklinisk Cytomegalovirus-reaktivering ved akut ANCA-associeret vaskulitis (REACTIVAS)

INTRODUKTION/BAGGRUND:

Dette er et observationsstudie for at bestemme hyppigheden og omfanget af CMV-reaktivering hos patienter med AAV i den akutte fase af sygdommen (inden for 12 måneder efter diagnose eller tilbagefald og påbegyndelse af induktion af remissionsterapi).

AAV'er er systemiske autoimmune inflammatoriske tilstande karakteriseret ved nekrotiserende inflammation, der påvirker små til mellemstore blodkar, hvilket fører til endeorganskader. Uden behandling er AAV livstruende; behandling involverer kraftig immunsuppression for at inducere remission, efterfulgt af vedligeholdelsesbehandling for at forhindre tilbagefald af sygdommen. Behandlingsinduktion for både nyopstået AAV og alvorlige livstruende tilbagefald er normalt i form af kortikosteroider i kombination med enten cyclophosphamid eller rituximab. Mens prognosen er væsentligt forbedret med de nuværende behandlingsmuligheder for AAV, er der fortsat betydelig morbiditet og dødelighed forbundet med disse tilstande, især i løbet af de første 12 måneder efter diagnosen og påbegyndelsen af ​​induktion af remissionsterapi. Infektion er den hyppigste dødsårsag inden for de første 12 måneder og tegner sig for ca. 50 % af dødeligheden samt betydelig sygelighed og hospitalsindlæggelse.

Cytomegalovirus (CMV) er et udbredt herpesvirus, der ikke udryddes efter primær infektion og etablerer en tilstand af vedvarende infektion. CMV er til stede i over halvdelen af ​​befolkningen i middelalderen og menes at gennemgå en latenstilstand med intermitterende perioder med viral reaktivering. Dette kan være et betydeligt klinisk problem blandt patienter, der modtager immunsuppression for knoglemarvs- eller solide organtransplantationer. Selvom patienter med AAV er stærkt immunsupprimerede, er symptomatisk CMV-sygdom ikke almindelig i denne patientgruppe (2%). Asymptomatisk reaktivering er dog ikke ualmindeligt. I et proof-of-concept-studie har efterforskerne vist, at asymptomatisk subklinisk reaktivering af CMV er en hyppig hændelse blandt patienter med stabil AAV i remission, der forekommer hos ca. 1 ud af 4 CMV-seropositive AAV-patienter i remission over en 12-måneders periode. Efterforskerne og andre har vist, at asymptomatisk CMV-infektion er forbundet med vigtige uønskede kliniske resultater blandt patienter med AAV, såsom nedsat nyrefunktion, øget risiko for infektion og dødelighed, øget risiko for venøs tromboembolisme og øget arteriel stivhed, en markør for kardiovaskulær dødelighed.

Forskerne har tidligere vist, at subklinisk reaktivering af CMV er forbundet med udvidelsen af ​​en cytotoksisk T-celle undergruppe kendt som CD4+CD28null T-celler. Det er vigtigt, at signifikant udvidelse af CD4+CD28null-T-celler udelukkende ses hos CMV-seropositive patienter. Forskerne påviste for nylig, at CD4+CD28null-T-cellernes ekspansion er forbundet med en reduceret funktionel kapacitet af CD4-rummet og efterfølgende reduceret respons på lungebetændelsesvaccinen blandt patienter med AAV i remission. Det er vigtigt, at efterforskerne fandt, at deltagere med tegn på subklinisk CMV-reaktivering i løbet af de 6 måneder forud for vaccinationen ikke reagerede på vaccinen, men behandling med antiviral Valacyclovir undertrykte CD4+CD28null-T-cellernes ekspansion og suppression af CD4+CD28null T- celler var i sig selv forbundet med en bedre respons på pneumokokvaccination.

Forskerne forventer, at CMV-reaktivering vil være betydeligt højere under den akutte fase af sygdomsprocessen, både med de-novo sygdom og større tilbagefald, på et tidspunkt, hvor patienter udsættes for intensiv immunsuppressiv terapi og øget inflammation. Imidlertid er graden, i hvilken subklinisk reaktivering af CMV forekommer under den akutte fase af AAV, ikke kendt på nuværende tidspunkt.

RATIONAL:

Hvis denne nuværende foreslåede undersøgelse bekræfter, at subklinisk CMV-reaktivering forekommer hyppigt under den akutte fase af AAV og er forbundet med dårligere patientresultater, vil efterforskerne foreslå, at suppression af CMV under den akutte fase af sygdommen ville være et potentielt værdifuldt terapeutisk mål for forbedring patientresultater og vil søge midler til et multicenter interventionsstudie for at teste denne hypotese.

DESIGN:

Op til 50 deltagere vil blive rekrutteret inden for 14 dage efter sygdomspræsentation eller større sygdomstilbagefald og påbegyndelse af induktion af remissionsterapi over en periode på 18 måneder. I denne undersøgelses formål vil et større tilbagefald blive defineret som et sygdomstilbagefald, der kræver re-induktion af remissionsterapi med højdosis kortikosteroider OG enten rituximab eller cyclophosphamid.

Studiedeltagere vil blive fulgt op i i alt 12 måneder under deres sædvanlige kliniske besøg på NIHR / Wellcome Trust Clinical Research Facility (WTCRF) på University Hospitals Birmingham NHS Foundation Trust (UHBFT). Nogle undersøgelsesbesøg kan blive udført på et eksternt sted for at minimere patientbesøg på hospitalet i lyset af den aktuelle COVID-19-pandemi. Det anslås, at undersøgelsen vil tage 36 måneder at gennemføre.

MÅL:

Primært mål:

1. At bestemme hyppigheden og omfanget af CMV-reaktivering under den akutte fase (første 12 måneder) efter diagnose eller tilbagefald af AAV og påbegyndelse af induktion af remissionsterapi

Blod- og urinprøver vil blive udtaget på alle tidspunkter for at måle CMV virale DNA-kopier ved kvantitativ PCR.

Dette vil blive udført på UHBFT virologisk laboratorium ved hjælp af et valideret kommercielt assay, som rutinemæssigt bruges til kliniske prøver. Da denne test ikke er en del af standardbehandlingen for disse patienter, vil CMV PCR-resultaterne blive holdt tilbage af Virology Laboratory og frigivet til forskerholdet ved afslutningen af ​​undersøgelsen. Efterforskerne vil derfor være blinde for hyppigheden af ​​subklinisk CMV-reaktivering i løbet af den 12-måneders studieperiode, mens de kliniske udfaldsdata indsamles.

I tilfælde, hvor der er klinisk mistanke om symptomatisk CMV-reaktivering eller CMV-endeorgansygdom, vil separate relevante prøver blive sendt efter klinisk behov. Skulle symptomatisk CMV-reaktivering eller CMV-endeorgansygdom blive diagnosticeret eller stærk mistanke om, vil håndteringen være i overensstemmelse med standard klinisk praksis.

Sekundært mål:

1. For at bestemme, om subklinisk asymptomatisk CMV-reaktivering under den akutte fase af AAV er forbundet med uønskede patientresultater.

Subklinisk asymptomatisk CMV-reaktivering vil blive defineret som en påviselig viral titer på > 20 kopier/ml i mindst én prøve af blod eller urin i fravær af symptomer eller tegn i overensstemmelse med CMV-sygdom, og i fravær af symptomer eller tegn på hvad ville være i overensstemmelse med CMV-syndrom (CMV-syndrom som defineret i transplantationspopulationen). Patienter med symptomatisk CMV-reaktivering og/eller CMV-endeorgansygdom vil blive udelukket fra disse sammenligninger. Baseret på klinisk erfaring forudser efterforskerne imidlertid, at en sådan symptomatisk sygdom vil være meget ualmindelig i denne population.

Forbindelser mellem subklinisk asymptomatisk CMV og følgende resultater vil blive vurderet:

• Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS)
• Tid til at opnå sygdomsremission
• Proteinuri efter 12 måneder
• Nyrefunktion ved 12 måneder
• Sandsynlighed for dialyseafhængighed
• Vasculitis Damage Index (VDI) efter 12 måneder
• Patientvelvære efter 12 måneder (patientrapporteret resultat ved brug af AAV-PRO)
• C-reaktivt protein (CRP) koncentration
• Koncentration af urinmarkører for betændelse

Sygdomsaktivitet vil blive overvåget ved hjælp af BVAS på alle tidspunkter. Inflammation vil blive vurderet ved CRP-bestemmelse på alle tidspunkter (i henhold til standarden for pleje). Sygdomsbyrden vil blive vurderet ved hjælp af VDI-score ved baseline, 6 og 12 måneder. Patienternes velbefindende vil blive vurderet som et patientrapporteret resultat ved hjælp af AAV-PRO-værktøjet efter 0, 3 og 12 måneder. Klinisk vurdering og standardbehandling, klinisk blod- og urintestmonitorering vil finde sted på alle tidspunkter for at evaluere sygdomsremission, igangværende aktivitet og dokumentere nyrefunktion, status for nyresubstitutionsterapi og albumin-kreatininforhold (ACR) for at vurdere niveauet af proteinuri. Tid til remission vil blive defineret som tid til opnåelse af en BVAS-score på 0. Tid til nyrerestitution vil blive defineret som tid til opnåelse af dialyseuafhængighed eller tid til stabilisering af nyrefunktionen efter indledende forbedring.

Koncentrationen af ​​urinopløseligt CD163 og MCP-1 har for nylig vist sig at afspejle tilstedeværelsen af ​​subtil aktiv renal vaskulitis nøjagtigt. Urin-CD163 og MCP-1 vil blive vurderet ved baseline, 3, 6, 10 og 12 måneder fra kryokonserverede urinprøver.

Tertiære mål:

1. For at bestemme om subklinisk asymptomatisk CMV-reaktivering under den akutte fase af AAV er forbundet med øget hyppighed af ikke-CMV-infektion og reduceret respons på klinisk indicerede vaccinationer
2. For at bestemme om subklinisk asymptomatisk CMV-reaktivering under den akutte fase af AAV er forbundet med markører for endotel dysfunktion, øget pro-koagulant aktivitet og tromboembolisk risiko

Deltagerne vil blive vurderet ved hvert studiebesøg i henhold til standardbehandling, og enhver infektion, som deltagerne oplever, vil blive dokumenteret sammen med modtaget behandling. Deltagerne vil blive vaccineret med klinisk indicerede vaccinationer i henhold til standardbehandling i opfølgningsperioden. En plasmaprøve vil blive udtaget umiddelbart før vaccination og 2 måneder efter vaccination for at måle vaccinationsspecifikke funktionelle antistoffer for at bestemme responsen på vaccination. Prøver vil blive testet på Clinical Immunology Laboratory (University of Birmingham) ved hjælp af et valideret assay, der bruges til kliniske prøver.

Plasma og mononukleære celler fra perifert blod (PBMC) vil blive indsamlet fra deltagerne på de angivne tidspunkter, der er beskrevet i tabel 1, og kryokonserveret.

Fuldblod vil blive opsamlet i EDTA-rør (4 ml) og centrifugeret for at give plasma. Citreret fuldblod (5 ml) vil også blive opsamlet og centrifugeret inden for 1 time efter opsamling for at give blodpladefrit plasma, før det fryses ved -80 grader Celsius indtil videre brug. Fuldblod vil blive opsamlet i lithium-heparinrør (42 ml) og behandlet inden for fire timer for at adskille PBMC.

Plasmaalikvoter vil efterfølgende blive optøet og batchanalyseret for at måle markører for endotelskade, markører for inflammation og mikropartikelvævsfaktoraktivitet. PBMC vil blive optøet og immunfænotypebestemt for at optælle T-celle- og monocytundergrupper, herunder CD4+CD28null-T-celler og CCR2-udtrykkende monocytter.

TIDSPLAN FOR VURDERINGER:

Alle undersøgelsesdeltagere vil have maksimalt 11 interaktioner med forskerholdet. Tidspunktet for studiebesøgene er udvalgt til at falde sammen med kliniske besøg, som patienterne forventes at deltage i som en del af deres løbende kliniske ledelse.

Deltagerne vil enten blive rekrutteret som indlagte eller ambulante patienter. For indlagte patienter vil den første kontakt være ansigt til ansigt under deres indlæggelse, for at give mundtlig og skriftlig information, herunder et Patient Information Sheet (PIS). Baselinebesøget vil derefter finde sted den følgende dag, hvor patienten vil få mulighed for at blive rekrutteret til undersøgelsen.

For ambulante patienter vil den første kontakt være skriftlig information i posten (PIS), og kontaktoplysninger til forskerholdet vil blive givet. Dette vil blive efterfulgt af en telefonkonsultation for at besvare eventuelle spørgsmål og etablere interesse. For de patienter, der udtrykker interesse, vil det tredje kontaktpunkt (baselinebesøg) være ansigt til ansigt med forskerholdet ved deres rutinemæssige AAV-klinikaftale eller behandlingsplan; dette vil ikke være et ekstra hospitalsbesøg.

Der afholdes i alt 10 studieklinikaftaler på UHBFT. Under baselinebesøget vil deltagerne blive rekrutteret til undersøgelsen enten under deres hospitalsindlæggelse eller under et planlagt hospitalsbesøg enten på klinikken eller til behandling. Efter at inklusions-/eksklusionskriterierne er opfyldt, vil der blive indhentet skriftligt informeret samtykke for alle patienter før tilmelding. Der skal foretages en klinisk vurdering, BVAS og VDI beregnes, AAV-PRO afsluttes, og blod- og urinprøver tages.

De resterende 9 opfølgningsbesøg vil blive planlagt med intervaller over de næste 12 måneder. I lyset af den nuværende COVID-19-pandemi deltager patienter kun i ansigt-til-ansigt hospitalsaftaler, når det er nødvendigt, med telefonkonsultationer, når det er relevant; beslutninger om, hvem der tildeles hvilken aftaletype, der træffes på individuel patientbasis. Efterforskerne vil ikke bringe deltagere til hospitalet til yderligere studiebesøg, hvor de ikke kan komme gennem en 'ren' vej; under disse omstændigheder vil investigatorerne efter aftale med forsøgspersonen arrangere hjemmestudiebesøg.

Ved hvert opfølgningsbesøg vil forskerholdet gennemføre en klinisk vurdering, beregne BVAS og VDI, hvor det er relevant, og yderligere blod- og urinprøver vil blive taget. AAV-PRO vil blive sendt ud til patienter et par dage før deres studiebesøg via posten eller e-mail (efter deres præference), og patienter vil blive bedt om at returnere udfyldte formularer ved deres besøg. Efterforskerne vil sigte mod at give deltagerne klinisk indicerede vaccinationer under opfølgning i henhold til standardbehandling ved 10. måned; efterforskerne vil kontakte patientens praktiserende læge for at afklare tidligere vaccinehistorie før administration. Deltagerne vil have gennemført undersøgelsen, når det 12-måneders opfølgningsbesøg er afsluttet.

PRØVE STØRRELSE:

Dette er et observationsstudie med det primære resultat at estimere hastigheden af ​​subklinisk CMV-reaktivering, så der er ingen formel effektberegning. Der er også en grænse for antallet af patienter, der vil opfylde inklusionskriterierne i løbet af undersøgelsens tidsramme. Som sådan blev der ikke udført nogen formel effektberegning, med det formål i stedet at rekruttere så mange patienter som muligt.

Efterforskerne anslår, at de vil rekruttere op til 50 patienter over 18 måneder, da de forventer, at dette antal vil være det maksimalt mulige inden for et enkelt center med en befolkning på 250 patienter (ca. 40 nye diagnoser AAV/år). Efterforskerne forventer, at omkring 70 % af denne kohorte vil være CMV-seropositive. Patienter rekrutteret efter et større tilbagefald af AAV vil være begrænset til 30 % af den samlede undersøgelsespopulation. Historisk set er AAV-kohorten af ​​patienter en meget velmotiveret gruppe patienter med meget høj deltagelse i forskningsstudier og normalt fremragende klinikdeltagelse. Som sådan ville efterforskerne forvente, at det store flertal af kvalificerede patienter er villige til at deltage i undersøgelsen, og for ubetydelige tab at følge op eller tilbagetrækning af undersøgelsen.

STATISTISK ANALYSE:

Analyse af undersøgelsesdata vil blive udført af forskerholdet med bistand fra en statistisk rådgiver. Hovedanalysen vil blive udført på hele studiekohorten, selvom planlagt undergruppeanalyse også vil evaluere potentielle forskelle mellem patienter med nydiagnosticeret AAV og patienter med et stort tilbagefald af tidligere diagnosticeret sygdom.

Analyse af det primære resultat af CMV-reaktivering vil blive udført ved hjælp af en tid-til-hændelse tilgang, for at tage højde for det tidspunkt, hvor dette blev identificeret, og potentialet for varierende opfølgningstider på tværs af kohorten hos patienter, der ikke fuldfører undersøgelse. Som sådan vil patienter blive censureret, hvor de enten går tabt for at følge op, trække sig fra undersøgelsen eller dø i løbet af undersøgelsesperioden. Ud over at udføre denne analyse for kohorten som helhed, vil der også blive udført en undergruppeanalyse efter at have ekskluderet dem med CMV-reaktivering ved baseline-besøget for at estimere hastigheden af ​​nyopstået CMV-reaktivering efter påbegyndelse af behandling for AAV .

De sekundære og tertiære resultater er baseret på sammenligninger mellem patienter med asymptomatisk CMV-reaktivering og patienter uden CMV-reaktivering. Udover at dikotomisere patienter baseret på CMV-reaktivering, vil der også blive udført analyser, som tager højde for den faktiske virustiter hos dem, hvor den er påviselig, for at vurdere om der er en dosis-respons sammenhæng mellem viral belastning og patientresultater.

Analyser af de sekundære og tertiære resultater vil anvende forskellige metoder, afhængigt af hvordan resultaterne af interesse kvantificeres. For resultater målt på et enkelt tidspunkt (f.eks. VDI efter 12 måneder), vil sammenligninger af asymptomatisk CMV-reaktiveringsstatus blive udført ved hjælp af uafhængige gruppesammenligninger, såsom uafhængige prøver t-test. Resultater målt på flere tidspunkter (f.eks. klinisk blod registreret ved hvert besøg) vil blive vurderet ved hjælp af analyser med gentagne foranstaltninger for at tage højde for korrelationerne mellem flere prøver bidraget af den samme patient. For resultater fra tid til begivenhed (f.eks. tid til at opnå sygdomsremission), vil analyserne være baseret på Kaplan-Meier-kurver og Cox-regressionsmodeller. Endelig, optællingsbaserede resultater (f.eks. udvikling af ikke-CMV-infektioner) vil blive analyseret som en incidens (pr. patientår), for at tage højde for den opfølgningstid, hver patient bidrager med.

I alle analyser vil den asymptomatiske CMV-reaktiveringsstatus indledningsvis blive betragtet som en variabel med faste virkninger, således at patienter vil blive tildelt en CMV-reaktiveringsgruppe, uanset hvornår denne først blev diagnosticeret. Der vil dog også blive udført analyser, hvor denne faktor behandles som en tidsafhængig kovariat, således at alle patienter tildeles den negative gruppe ved påbegyndelse af opfølgningen, før de går over til CMV-reaktiveringsgruppen på det tidspunkt, hvor denne blev diagnosticeret. .

KVALITETSSIKRING/OVERVÅGNING:

Undersøgelsen kan være genstand for inspektion og audit af UHBFT under deres mandat som sponsor og andre regulerende organer for at sikre overholdelse af GCP og regler. De navngivne efterforskere vil tillade undersøgelsesrelateret overvågning, audit, forskningsetisk komitégennemgang og regulatoriske inspektører (hvor det er relevant) ved at give direkte adgang til undersøgelsens kildedata og tilhørende dokumenter, f.eks. samtykkeskemaer, UHBFT laboratorieresultater mv.

BIVIRKNINGER:

En SAE-formular skal udfyldes og indsendes til Principal Investigator for alle SAE'er inden for 24 timer. Principal Investigators vurdering af kausalitet af SAE'er (dvs. deres forhold til forsøgsbehandling) vil blive rapporteret på formularen til alvorlige bivirkninger; efterforskerne forventer ikke nogen relaterede bivirkninger forbundet med denne observationsundersøgelse. Relaterede og/eller uventede hændelser vil blive rapporteret til den forskningsetiske hovedkomité af hovedefterforskeren inden for 15 dage efter, at de er blevet opmærksomme på hændelsen, i overensstemmelse med HRA's anbefalinger.