응급실에서 당뇨병성 케톤산증이 있는 성인의 정맥 수액 (BRISK-ED)

배경 및 의의 당뇨병성 케톤산증(DKA)은 고혈당증을 교정하고 산증을 역전시키기 위해 정맥내(IV) 수액 및 인슐린 치료를 필요로 하는 급성, 생명을 위협하는 당뇨병 합병증입니다. 현재 DKA 관리 지침에서는 소생 및 치료를 위해 일반 식염수(0.9% 염화나트륨)를 권장합니다.1-3 그러나 식염수의 염화물 함량은 인간 혈장보다 높으며 특히 대량으로 투여할 때(종종 DKA 환자에게 필요함) 고염소성 대사성 산증을 유발할 수 있습니다. 따라서 식염수 사용은 이미 산성 상태에 있는 환자의 임상 상태를 악화시킬 수 있습니다.4-7 식염수에 대한 대안은 균형 결정체(예: 인간 혈장과 유사한 클로라이드 농도를 갖는 Ringer's lactate-RL); 따라서 균형 잡힌 결정질로 치료하면 DKA 해상도가 빨라질 수 있습니다. DKA를 보이는 응급실(ED) 환자에 대한 최근 연구(Self et al.)는 균형 잡힌 결정질을 사용한 치료가 식염수에 비해 DKA 분해가 더 빠르다는 것을 보여주었습니다(13.0 vs 16.9 시간, p=0.004).8 그룹 간 해결 시간의 차이는 작았지만 저자는 "결과의 작은 개선을 제공하는 개입의 일관된 구현은 인구 건강 및 건강 시스템 기능의 상당한 개선으로 이어질 수 있습니다."라고 제안했습니다. 그러나 이 연구는 단일 중심, 맹검되지 않았으며 완료된 시험의 사후 하위 그룹 분석이었습니다(즉, SMART9 및 SALT-ED10) 및 전력은 전향적으로 계산되지 않았습니다. 이 주제에 대한 다른 연구는 작은 표본 크기(환자 45-77명)로 인해 제한적이었습니다.

연구 목표(들); 특정 목표 및/또는 가설 포함 연구자들은 IV RL을 투여한 환자가 일반 식염수와 비교할 때 불리한 결과를 증가시키지 않고 DKA 해결이 더 빠를 것이라는 가설을 세웠습니다. 그러나 향후 다기관 임상시험의 타당성을 평가하기 위해서는 파일럿 무작위 통제 시험(RCT)이 필요합니다. 이 파일럿 연구의 구체적인 목표는 본격적인 다기관 RCT 수행의 타당성을 결정하고 이 파일럿 데이터를 사용하여 향후 임상시험에 정보를 제공하는 것입니다.

방법 설계 및 설정 이것은 1년 동안 DKA를 나타내는 성인 발기부전 환자 치료에서 식염수(대조군)와 비교하여 IV RL(개입)의 우월성을 평가하는 단일 센터, 삼중 맹검 파일럿 RCT가 될 것입니다. 연구 환경은 런던, 온타리오에 있는 ~90,000 ED 방문/연간 3차 교육 기관인 London Health Sciences Center(LHSC)의 Victoria Campus입니다. 연구 수행은 파일럿 타당성 시험에 대한 CONSORT 성명서에 따라 진행됩니다.15

연구 절차 스크리닝, 동의 및 등록 주중 업무 시간(월-금 0700-1700) 동안 연구 조교(RA)는 ED 추적 보드를 사용하여 적격 환자를 스크리닝하고 식별합니다. 그들은 환자와 연구에 대해 논의하고 정보에 입각한 동의를 구하기 전에 적격성을 확인하기 위해 치료 의사에게 접근할 것입니다. DKA 진단에는 실험실 확인이 필요하기 때문에 현장 혈당이 고혈당증(≥14mmol/L)으로 확인된 모든 환자는 "가능한 DKA 환자" 등록을 위해 접근하게 됩니다. 치료 의사가 DKA가 가능하고 IV 수액이 필요하다고 동의하는 경우, 동의를 얻은 후 무작위배정 프로토콜에 따라 연구액을 투여합니다. 환자가 처음에 등록되었지만 의사가 궁극적으로 DKA 기준을 충족하지 않는다고 확인하면 분석에서 제외됩니다. 저녁 시간과 주말 시간에는 RA가 대기 중일 수 있지만 야간 서비스(2300시 이후)는 이 파일럿에 적합하지 않습니다. 시간이 지나면(그리고 연구 과정이 장기간 지속되는 COVID-19 팬데믹의 영향을 받는 경우) 치료 의사는 등록 과정을 설명하는 연구 포스터가 있고 의사는 연구 모집에 대한 이메일 및 대면 알림을 받게 되므로 환자를 직접 등록할 수 있습니다. 연구 담당자는 일일 ED 방문 기록을 검토하여 편향을 스크리닝하기 위해 놓친 환자를 식별합니다.

개입 및 비교기 개입은 IV Ringer's lactate 투여이고 비교기는 IV 생리식염수 투여이다. 연구 유체의 비율은 치료 의사(입원을 위해 상담한 경우 ED 및 입원 환자 모두)의 재량에 따릅니다. 수액 투여 외에 환자의 임상 치료에 다른 변경 사항은 없으며 환자는 인슐린, 전해질 대체 및/또는 지지적 관리를 포함할 수 있는 표준 DKA 치료를 받게 됩니다. 약국에서 준비한 8 x 1L 연구 유체 백 키트(Self et al.의 경우 최대 7090mL가 제공됨8)는 ED 내의 안전한 공간에 보관됩니다. 일단 포장된 IV 백은 만료 전 30일 동안 사용할 수 있습니다. 키트를 개봉했지만 완전히 사용하지 않은 경우 비용을 절약하기 위해 개별 1L 백을 약국에 반환할 수 있습니다.

무작위화, 눈가림, 할당 은폐 등록된 환자는 1:1 할당 비율로 치료 또는 대조군에 블록 무작위화됩니다. 블록 크기는 연구자와 환자 치료에 관련된 사람들에게 알려지지 않을 것이며 시험 기간 동안 각 팔 사이의 균형을 보장할 수 있을 만큼 충분히 작을 것입니다. 무작위 목록은 약국에서 준비합니다. 환자, 치료 의사 및 결과 평가자는 할당된 치료에 대해 눈이 멀게 됩니다. 약국은 눈가림을 유지하기 위해 주입 중에 제거되지 않는 연구 키트 내의 각 유체 백 위에 불투명 덮개를 준비합니다. 각 백에는 키트 번호와 스캔 가능한 바코드가 표시되어 있어 환자가 주문한 연구 유체를 받는지 확인하고 약물 투여 기록에 입력할 수 있습니다(그림 1).

데이터 수집 등록된 각 환자의 연구 데이터는 병원의 전자 의료 기록에서 Lawson REDCap 데이터 스토리지 플랫폼으로 추출됩니다. 연구 데이터에는 최소한의 인구통계학적 정보(예: 성별, 생년월일), 환자의 병력(예: 동반 질환, 약물), 도착 ED 정보(예: CTAS, 도착 필수 정보), 병원 개입(예: IV 수액 투여), 포괄적인 혈액 검사 결과, 퇴원 및 결과 정보(예: 체류 기간, 삽관, 진단).

데이터 분석 조사관은 치료 의도 분석을 따를 것입니다. 기술 통계는 환자 특성을 요약하는 데 사용됩니다. 95% 신뢰구간을 갖는 카이 제곱 테스트는 그룹 간 범주형 변수의 차이를 조사하는 데 사용되며 양측 독립 t-테스트는 연속 변수를 비교하는 데 사용됩니다. 본 파일럿 연구의 경우 중간 분석, 데이터 안전 모니터링 위원회 또는 심사 위원회는 계획되어 있지 않지만 본격적인 시험을 위해 개발될 것입니다. 이 실험은 ClinicalTrials.gov에 등록됩니다.

샘플 크기 전체 규모의 다중 센터에는 α=0.05, 검정력=80%, 1:1 할당, DKA 해결 시간의 임상적으로 중요한 최소 감소 40%(6.76시간), 및 10% 감소율. 이 실험은 2년에 걸쳐 6개의 ED 사이트에서 수행됩니다. 이를 기반으로 이 로컬 파일럿 RCT의 샘플 크기는 52명의 참가자(팔당 26명)입니다.

전체 규모 시험을 위한 샘플 크기 이 시험을 위한 샘플 크기 계산은 당뇨병성 케톤산증8이 있는 성인의 균형 결정체 vs 식염수 임상 효과에 대한 연구를 기반으로 합니다. DKA에서 2건의 임상 시험(등장성 용액 및 주요 신장 부작용 시험 [SMART]9 및 응급실에서 수유 링거 또는 플라즈마-라이트에 대한 식염수 [SALT-ED]10). 이 비교의 주요 결과는 ED 프레젠테이션과 DKA 해결 사이의 시간(시간 단위)이었습니다. Self et al. (2020)은 3.9시간의 DKA 분해 시간의 절대 감소를 발견했습니다. 균형잡힌 결정질 그룹(n=94)에서 DKA 분해 시간 중앙값은 13.0시간[IQR: 9.5-18.8]이었습니다. 식염수 그룹(n=78)에서 문제 해결까지 걸리는 시간 중앙값은 16.9시간이었습니다[IQR: 11.9-34.5]. IQR은 정규 분포 데이터에 대한 다음 가정을 기반으로 각 그룹의 표준 편차를 계산하는 데 사용되었습니다. SD=IQR/1.35. 풀링된 표준 편차는 Self 등의 각 그룹의 샘플 크기와 표준 편차를 기반으로 계산되었습니다. (2020) 연구[√((n1-1)*SD12 + (n2-1)*SD22)/(n1+n2-2))]로 12.37로 결정되었다. DKA 해결까지의 시간에서 식염수에 비해 균형 잡힌 결정질의 우월성을 확립하기 위해 임상적으로 유의한 차이에 대한 우월성 한계는 전문가 합의 및 환자 파트너를 기반으로 DKA 해결까지 시간의 40%(=6.76시간) 단축으로 선택되었습니다. 피드백. 개입(IV 유체) 및 추적 기간(<24시간)의 특성을 고려할 때 추적 손실률이 낮아야 하므로 표본 크기 계산을 위해 10%의 보수적인 감소율을 선택했습니다. 이 파일럿 연구에서 결정된 실제 감소율은 전체 규모의 다기관 연구를 위한 샘플 크기 계산을 알릴 것입니다. 따라서 균등 할당으로 5% 유의 수준에서 80% 검정력을 달성하기 위해 균형 결정체(Ringer's lactate) 그룹과 식염수 그룹의 샘플 크기는 후속 조치에 대한 10% 손실과 25% 감소를 설명합니다. DKA 결의에 따라 참가자는 516명(그룹당 258명)입니다. 샘플 크기는 http://riskcalc.org:3838/samplesize/에서 제공되는 일반적인 임상 연구 설계에 대한 Wang and Ji(2020) 방법16을 사용하여 계산되었습니다.

조사관은 2년에 걸쳐 6개의 ED 사이트에서 본격적인 시험을 수행할 계획이며, 사이트당 평균 최소 86명의 참가자(연간 사이트당 43명)를 모집해야 합니다. 이 연구 그룹은 이러한 다른 캐나다 ED와 관계를 구축했으며 이전에 성공적인 연구를 수행했습니다. 모집을 위해 추가 사이트가 필요한 경우 조사관은 NCER(캐나다 비상 연구원 네트워크)를 활용할 것입니다.

파일럿 시험을 위한 샘플 크기 본격적인 시험을 위해서는 사이트당 평균적으로 연간 최소 43명의 참가자를 모집해야 합니다. LHSC 빅토리아 캠퍼스 ED는 가장 최근 회계 연도(2019년 3월 1일 - 2020년 2월 29일)의 병원 의사 결정 지원 데이터를 기반으로 매년 약 130명의 DKA 환자를 치료합니다.

DKA by Site Patients Victoria Hospital 130 (E1010) 케톤산증이 있는 유형 1 DM 70 (E1110) 케톤산증이 있는 유형 2 DM 51 (E1112) 케토산증 및 유산산증이 있는 유형 2 DM 1 (E1410) 케톤산증이 있는 불특정 DM 8

연구팀의 보장 시간(0700-2300)과 잠재적으로 자격이 있는 환자의 ED 제시 시간의 과거 데이터를 기반으로 조사관은 1년의 파일럿 연구 기간 동안 적격 환자의 최소 104명(80%)에 접근할 것으로 예상하고, 타당성 목표를 달성하려면 최소 43명의 접근 참가자(41.3%)를 모집해야 합니다. 유사한 과거 시험의 데이터에 따르면 조사관은 접근한 환자의 최소 50%를 모집할 수 있을 것으로 예상합니다(대상 샘플 크기는 환자 52명, 각 팔에 26명). 매년 104명의 환자가 접근하는 경우 예상 모집률 주변의 90% 양측 신뢰 구간은 총 너비가 0.17이 됩니다. 즉, 하한은 0.415이고 상한은 0.585입니다. 하한은 최소 타당성 목표인 41.3%를 제외하기 때문에 조사자는 향후 시도가 타당하다고 90% 확신할 수 있습니다.

위험 이 연구에 대한 참여는 전적으로 자발적입니다. 환자는 향후 치료에 영향을 미치지 않고 언제든지 참여를 거부하거나 질문에 답변을 거부하거나 연구에서 철회할 수 있습니다. 참가자는 동의서에 서명함으로써 어떠한 법적 권리도 포기하지 않습니다. 그들은 기꺼이 동의할 경우 정보 서한의 사본을 받게 됩니다.

이 연구 중에 수집된 데이터로 인해 개인 정보 침해가 발생할 가능성이 낮다는 점 외에는 이 연구에 참여하는 데 예상되는 위험이 없습니다. 그러나 연구 팀은 이러한 일이 발생하지 않도록 필요한 모든 예방 조치를 취하고 모든 데이터 수집 양식에서 개인 식별자를 제거할 것입니다.

이점 Ringer's Lactate Group에 무작위로 배정된 참가자의 경우, 이 중재를 통해 혜택을 받을 수 있습니다. IV Ringer's Lactate 투여로 인한 가설상의 이점에는 IV 생리식염수를 투여한 경우보다 DKA의 더 빠른 분해능 개선이 포함될 수 있습니다. 그러나 참가자가 이 파일럿 연구에 참여함으로써 개인적으로 이익을 얻을 것이라는 보장은 없습니다.

이 연구는 DKA 치료에 관한 중요한 지식을 제공할 것입니다. 이 파일럿 연구는 응급실에서 DKA 치료의 일환으로 일반 식염수와 비교하여 Ringer's Lactate의 사용을 평가하는 본격적인 임상 시험이 가능한지 직접 알려줄 것입니다.