Intravenózní tekutiny u dospělých s diabetickou ketoacidózou na pohotovostním oddělení (BRISK-ED)

POZADÍ A VÝZNAM Diabetická ketoacidóza (DKA) je akutní, život ohrožující komplikace diabetu, která vyžaduje léčbu intravenózní (IV) tekutinou a inzulínem ke korekci hyperglykémie a zvrácení acidózy. Současné pokyny pro léčbu DKA doporučují pro resuscitaci a léčbu normální fyziologický roztok (0,9% chlorid sodný).1-3 Obsah chloridů ve fyziologickém roztoku je však vyšší než v lidské plazmě a může způsobit hyperchloremickou metabolickou acidózu, zejména při podávání ve velkých objemech (často potřebné u pacientů s DKA). Použití fyziologického roztoku tak může zhoršit klinický stav pacientů, kteří jsou již v acidotickém stavu.4-7 Alternativou k fyziologickému roztoku jsou vyvážené krystaloidy (např. Ringerův laktát-RL), které mají koncentrace chloridů podobné lidské plazmě; proto léčba vyváženými krystaloidy může vést k rychlejšímu rozlišení DKA. Jedna nedávná studie (Self et al.) u pacientů na pohotovosti (ED) s DKA prokázala, že léčba vyváženými krystaloidy vedla k rychlejšímu vymizení DKA ve srovnání s fyziologickým roztokem (13,0 vs 16,9 hodin, p=0,004).8 Zatímco rozdíl v době řešení mezi skupinami byl malý, autoři navrhli, že „důsledné provádění intervencí, které přinášejí malá zlepšení ve výsledcích… se může promítnout do podstatného zlepšení zdraví populace a fungování zdravotního systému“. Tato studie však byla jednocentrová, nezaslepená a byla post-hoc podskupinovou analýzou dokončených studií (tj. SMART9 a SALT-ED10) a výkon nebyl prospektivně vypočítán. Další studie na toto téma byly omezené kvůli malé velikosti vzorku (45-77 pacientů), což vedlo k nízké síle s omezenými závěry.11-14

STUDIJNÍ CÍL; VČETNĚ SPECIFICKÝCH CÍLŮ A/NEBO HYPOTÉZ Výzkumníci předpokládají, že pacienti, kterým je podáván IV RL, budou mít rychlejší vymizení DKA bez současného zvýšení nežádoucích výsledků ve srovnání s normálním fyziologickým roztokem. K posouzení proveditelnosti budoucí multicentrické studie je však nezbytná pilotní randomizovaná kontrolovaná studie (RCT). Konkrétními cíli této pilotní studie je určit proveditelnost provedení komplexního multicentrického RCT a použít tato pilotní data jako podklad pro budoucí studii.

METODY Návrh a nastavení Půjde o jednocentrovou, trojitě zaslepenou pilotní RCT hodnotící nadřazenost IV RL (intervence) ve srovnání s fyziologickým roztokem (komparátor) při léčbě dospělých pacientů s ED s DKA po dobu jednoho roku. Studijním prostředím je Victoria Campus London Health Sciences Center (LHSC), akademické centrum terciární péče s přibližně 90 000 návštěvami ED ročně v Londýně, Ontario. Průběh studie bude v souladu s prohlášením CONSORT pro pilotní zkoušky proveditelnosti.15

Postupy studie Screening, souhlas a registrace Během pracovní doby pracovního dne (M-F 0700-1700) budou výzkumní asistenti (RA) prověřovat a identifikovat vhodné pacienty pomocí sledovací tabule ED. Před diskusí o studii s pacientem a získáním informovaného souhlasu se obrátí na ošetřujícího lékaře, aby potvrdil způsobilost. Protože diagnóza DKA vyžaduje laboratorní potvrzení, všichni pacienti s glykémií v místě péče potvrzující hyperglykémii (≥14 mmol/l) budou osloveni pro zařazení jako „možný pacient s DKA“. Pokud ošetřující lékař souhlasí s tím, že DKA je možná a je indikována IV tekutina, studijní tekutina bude po obdržení souhlasu podána podle randomizačního protokolu. Pokud jsou pacienti původně zařazeni, ale lékař nakonec potvrdí, že nesplňují kritéria DKA, budou z analýzy vyloučeni. Během večerních a víkendových hodin budou RA k dispozici na zavolání, ale noční pokrytí (po 23:00) nebude pro tento pilotní projekt možné. Po hodinách (a v případě, že jsou studijní procesy ovlivněny prodlouženou pandemií COVID-19), mohou ošetřující lékaři přímo zapsat pacienty, protože budou k dispozici studijní plakáty s popisem procesu zápisu a lékaři budou dostávat e-maily a osobní připomínky ohledně náboru do studie. Pracovníci studie budou kontrolovat denní záznamy návštěv ED, aby identifikovali zmeškané pacienty a provedli screening na zkreslení.

Intervence a komparátor Intervencí je podání IV Ringerova laktátu a komparátorem je podání IV normálního fyziologického roztoku. Míra studijní tekutiny bude na uvážení ošetřujícího lékaře (jak ED, tak hospitalizovaného lékaře, pokud je konzultován pro přijetí). Kromě podávání tekutin nedojde k žádným dalším změnám v klinické péči o pacienta a pacienti dostanou standardní léčbu DKA, která může zahrnovat inzulín, náhradu elektrolytů a/nebo podpůrnou léčbu. V lékárně připravené soupravy obsahující 8 x 1L vaků studijní tekutiny (v Self et al. bylo podáno maximálně 7090 ml8) budou uloženy v bezpečném prostoru v ED. Po zabalení jsou IV sáčky použitelné po dobu 30 dnů před expirací. Pokud je souprava otevřena, ale není zcela spotřebována, lze jednotlivé 1L sáčky vrátit do lékárny, aby se ušetřily náklady.

Randomizace, zaslepení, zakrytí alokace Zařazení pacienti budou blokově randomizováni k léčbě nebo komparátoru v alokačním poměru 1:1. Velikost bloku bude vyšetřovatelům a osobám zapojeným do péče o pacienty neznámá a bude dostatečně malá, aby zajistila rovnováhu mezi jednotlivými rameny během studie. Randomizační seznam připraví lékárna. Pacienti, ošetřující lékaři a hodnotitelé výsledků budou zaslepeni vůči přidělené léčbě. Lékárna připraví neprůhledný obal na každý vak s tekutinou ve studijních soupravách, který nebude během infuze odstraněn, aby se zachovalo zaslepení. Každý vak bude označen číslem soupravy a snímatelným čárovým kódem, aby bylo zajištěno, že pacient obdrží studijní tekutinu podle objednávky, což bude zapsáno do jeho záznamu o podávání léků (obrázek 1).

SBĚR DAT Údaje ze studie pro každého zapsaného pacienta budou odebrány z elektronických lékařských záznamů nemocnice do platformy pro ukládání dat Lawson REDCap. Údaje ze studie budou obsahovat minimální demografické informace (např. pohlaví, datum narození), anamnézu pacienta (např. komorbidity, léky), informace o příchodu ED (např. CTAS, příjezdové životy), nemocniční intervence (např. intravenózně podávané tekutiny), komplexní výsledky krevních testů a informace o propuštění a výsledku (např. délka pobytu, intubace, diagnóza).

ANALÝZA DAT Vyšetřovatelé budou následovat analýzu záměru léčby. Pro shrnutí charakteristik pacientů bude použita deskriptivní statistika. Pro zkoumání rozdílů v kategoriálních proměnných mezi skupinami budou použity chí-kvadrát testy s 95% intervaly spolehlivosti a pro srovnání spojitých proměnných budou použity dvoustranné nepárové t-testy. Pro tuto pilotní studii se neplánuje žádná prozatímní analýza, Rada pro monitorování bezpečnosti dat nebo komise pro posuzování, ale budou vyvinuty pro plnohodnotnou studii. Tato studie bude registrována na webu ClinicalTrials.gov.

Velikost vzorku Plnohodnotné multicentrické bude zahrnovat 516 účastníků (258 na rameno), za předpokladu α=0,05, výkon=80 %, alokace 1:1, minimální klinicky významné snížení doby rozlišení DKA o 40 % (6,76 hodin), a 10% míra opotřebení. Tato studie bude prováděna na 6 místech ED po dobu 2 let. Na základě toho je velikost vzorku pro tento místní pilotní RCT 52 účastníků (26 na rameno).

Velikost vzorku pro studii v plném rozsahu Výpočet velikosti vzorku pro tuto studii byl založen na studii Klinických účinků vyvážených krystaloidů vs. fyziologický roztok u dospělých s diabetickou ketoacidózou8, která porovnávala klinické účinky vyvážených krystaloidů s klinickými účinky fyziologického roztoku pro akutní léčbu. v DKA ve dvou klinických studiích (Isotonic Solutions and Major Adverse Renal Events Trial [SMART]9 a fyziologický roztok proti laktátové Ringerově nebo Plasma-Lyte na oddělení pohotovosti [SALT-ED]10). Primárním výsledkem pro toto srovnání byla doba mezi prezentací ED a rozlišením DKA, měřená v hodinách. Self a kol. (2020) zjistili absolutní zkrácení času do rozlišení DKA o 3,9 hodiny. Ve skupině s balancovanými krystaloidy (n=94) byl střední čas do rozlišení DKA 13,0 hodin [IQR: 9,5-18,8], zatímco ve skupině s fyziologickým roztokem (n=78) byla střední doba do vyřešení 16,9 hodin [IQR: 11,9-34,5]. IQR byl použit k výpočtu směrodatné odchylky pro každou skupinu na základě následujícího předpokladu pro normálně rozdělená data: SD=IQR/1,35. Sloučená směrodatná odchylka byla poté vypočtena na základě velikosti vzorku a směrodatné odchylky každé skupiny ze Self et al. (2020) studie [√((n1-1)*SD12 + (n2-1)*SD22)/(n1+n2-2))] a bylo stanoveno, že je 12,37. Aby se stanovila převaha vyvážených krystaloidů oproti fyziologickému roztoku v době do vymizení DKA, byla vybrána hranice nadřazenosti pro klinicky významný rozdíl 40% (=6,76 hodin) zkrácení doby do vymizení DKA na základě konsenzu odborníků a pacientského partnera zpětná vazba. Pro výpočet velikosti vzorku byla zvolena míra konzervativního úbytku 10 %, protože ztráta v míře sledování by měla být nízká vzhledem k povaze intervence (IV tekutiny) a době sledování (<24 hodin). Skutečná míra oděru stanovená touto pilotní studií bude sloužit jako podklad pro výpočet velikosti vzorku pro multicentrickou studii v plném rozsahu. Pro dosažení 80% výkonu na 5% hladině významnosti se stejnou alokací je tedy třeba velikost vzorku pro skupinu s balancovanými krystaloidy (Ringerův laktát) a skupinu s fyziologickým roztokem, přičemž je třeba počítat s 10% ztrátou při sledování a 25% snížením. v čase do rozlišení DKA je 516 účastníků (258 na skupinu). Velikost vzorku byla vypočtena pomocí metody Wanga a Ji (2020)16 pro běžné návrhy klinických studií dostupné na http://riskcalc.org:3838/samplesize/.

Vyšetřovatelé plánují provést úplnou studii na 6 místech ED po dobu 2 let, což by vyžadovalo průměrný minimální nábor 86 účastníků na místo (43 na místo za rok). Tato výzkumná skupina navázala vztahy s těmito dalšími kanadskými ED a již dříve provedla úspěšné studie. Pokud jsou pro nábor zapotřebí další místa, vyšetřovatelé využijí síť kanadských výzkumných pracovníků pro mimořádné události (NCER).

Velikost vzorku pro pilotní zkoušku Pro plnohodnotnou zkoušku musí být ročně nabráno v průměru minimálně 43 účastníků na jedno pracoviště. LHSC Victoria Campus ED ošetří ročně přibližně 130 pacientů s DKA na základě údajů nemocnice pro podporu rozhodování za poslední fiskální rok (1. března 2019 – 29. února 2020).

DKA od pacientů na místě Victoria Hospital 130 (E1010) DM 1. typu s ketoacidózou 70 (E1110) DM 2. typu s ketoacidózou 51 (E1112) DM 2. typu s ketoacidózou a laktátovou acidózou 1 (E1410) Nespecifikovaný DM s ketoacidózou 8

Na základě hodin pokrytí výzkumným týmem (0700-2300) a minulých dat z doby prezentace ED potenciálně způsobilých pacientů vyšetřovatelé očekávají, že se během jednoleté pilotní studie přiblíží alespoň 104 (80 %) způsobilým pacientům a Pro splnění cíle proveditelnosti musí být přijato minimálně 43 oslovených účastníků (41,3 %). Podle údajů z podobných minulých studií vyšetřovatelé očekávají, že budou schopni získat alespoň 50 % oslovených pacientů (cílová velikost vzorku 52 pacientů, 26 v každé větvi). Při oslovení 104 pacientů za rok bude mít 90% oboustranný interval spolehlivosti kolem očekávané míry náboru celkovou šířku 0,17, tj. spodní limit 0,415 a horní limit 0,585. Protože spodní hranice vylučuje minimální cíl proveditelnosti 41,3 %, mohou si vyšetřovatelé být z 90 % jisti, že budoucí pokus je proveditelný.

RIZIKA Účast v této studii je zcela dobrovolná. Pacienti mohou kdykoli odmítnout účast, odmítnout odpovědět na jakékoli otázky nebo odstoupit ze studie, aniž by to mělo vliv na jejich budoucí péči. Účastníci se podpisem souhlasu nevzdávají žádných zákonných práv. Pokud budou ochotni souhlasit, obdrží kopii informačního dopisu.

Neexistují žádná předpokládaná rizika spojená s účastí v této studii, kromě nízké možnosti narušení soukromí s údaji shromážděnými během této studie. Studijní tým však učiní veškerá nezbytná opatření, aby tomu zabránil, a odstraní veškeré osobní identifikátory ze všech formulářů pro sběr dat.

VÝHODY Pro účastníky, kteří jsou randomizováni do Ringerovy laktátové skupiny, existuje možnost, že z této intervence mohou mít prospěch. Předpokládaný přínos z podávání IV Ringerova laktátu může zahrnovat zlepšené rychlejší vymizení DKA, než kdyby byl podáván IV normální fyziologický roztok. Neexistuje však žádná záruka, že účastníci budou mít z účasti v této pilotní studii osobní prospěch.

Tato studie přispěje důležitými poznatky o léčbě DKA. Tato pilotní studie bude přímo informovat, zda je možné provést kompletní klinickou studii hodnotící použití Ringerova laktátu ve srovnání s normálním fyziologickým roztokem jako součást péče DKA u ED.