Intraveneuze vloeistoffen bij volwassenen met diabetische ketoacidose op de afdeling spoedeisende hulp (BRISK-ED)

ACHTERGROND EN BETEKENIS Diabetische ketoacidose (DKA) is een acute, levensbedreigende complicatie van diabetes die behandeling met intraveneuze (IV) vloeistof en insuline vereist om hyperglykemie te corrigeren en acidose om te keren. De huidige DKA-managementrichtlijnen bevelen normale zoutoplossing (0,9% natriumchloride) aan voor reanimatie en behandeling.1-3 Het chloridegehalte van zoutoplossing is echter hoger dan dat van menselijk plasma en kan een hyperchloremische metabole acidose veroorzaken, vooral wanneer het in grote hoeveelheden wordt toegediend (vaak nodig bij patiënten met DKA). Het gebruik van zoutoplossing kan dus de klinische toestand verergeren van patiënten die al in een acidotische toestand verkeren.4-7 Alternatieven voor zoutoplossing zijn uitgebalanceerde kristalloïden (bijv. Ringer's lactaat-RL) die chlorideconcentraties hebben die vergelijkbaar zijn met menselijk plasma; daarom kan behandeling met gebalanceerde kristalloïden leiden tot snellere DKA-resolutie. Een recente studie (Self et al.) van patiënten op de afdeling spoedeisende hulp (SEH) met DKA toonde aan dat behandeling met gebalanceerde kristalloïden resulteerde in een snellere oplossing van DKA in vergelijking met zoutoplossing (13,0 versus 16,9 uur, p=0,004).8 Hoewel het verschil in oplostijd tussen groepen klein was, suggereerden de auteurs dat "consistente implementatie van interventies die kleine verbeteringen in resultaten opleveren... zich kan vertalen in substantiële verbeteringen in de gezondheid van de bevolking en het functioneren van het gezondheidssysteem." Deze studie was echter single-centered, niet-geblindeerd en was een post-hoc subgroepanalyse van voltooide studies (d.w.z. SMART9 en SALT-ED10) en het vermogen is niet prospectief berekend. Andere studies over dit onderwerp waren beperkt vanwege de kleine steekproefomvang (45-77 patiënten), wat leidde tot een lage power met beperkte conclusies.11-14

STUDIEDOELSTELLING(EN); INCLUSIEF SPECIFIEKE DOELSTELLINGEN EN/OF HYPOTHESES De onderzoekers veronderstellen dat patiënten die IV RL krijgen toegediend sneller DKA zullen oplossen zonder een bijkomende toename van nadelige resultaten in vergelijking met normale zoutoplossing. Er is echter een pilot-randomized controlled trial (RCT) nodig om de haalbaarheid van een toekomstige multicenter-studie te beoordelen. De specifieke doelstellingen van deze pilootstudie zijn het bepalen van de haalbaarheid van het uitvoeren van een grootschalige multicentrische RCT en het gebruiken van deze pilootgegevens om de toekomstige proef te informeren.

METHODEN Ontwerp en setting Dit wordt een single-center, triple-blind pilot-RCT die de superioriteit van IV RL (interventie) evalueert in vergelijking met zoutoplossing (comparator) bij de behandeling van volwassen ED-patiënten met DKA gedurende een periode van een jaar. De studiesetting is London Health Sciences Centre (LHSC)'s Victoria Campus, een academisch tertiair zorgcentrum met ~90.000 SEH-bezoeken/jaar in London, Ontario. Het studiegedrag zal in overeenstemming zijn met de CONSORT-verklaring voor pilot-haalbaarheidsproeven.15

Onderzoeksprocedures Screening, toestemming en inschrijving Tijdens kantooruren op weekdagen (M-F 0700-1700) zullen onderzoeksassistenten (RA's) geschikte patiënten screenen en identificeren met behulp van het ED-volgbord. Ze zullen de behandelend arts benaderen om te bevestigen of ze in aanmerking komen, voordat ze de studie met de patiënt bespreken en geïnformeerde toestemming vragen. Omdat de diagnose van DKA laboratoriumbevestiging vereist, zullen alle patiënten met een point-of-care bloedglucose die hyperglykemie bevestigt (≥14 mmol/L) worden benaderd voor inschrijving als een "mogelijke DKA-patiënt". Als de behandelend arts ermee instemt dat DKA mogelijk is en IV-vloeistof geïndiceerd is, wordt na verkregen toestemming studievloeistof toegediend volgens het randomisatieprotocol. Als patiënten aanvankelijk zijn ingeschreven, maar de arts uiteindelijk bevestigt dat ze niet voldoen aan de DKA-criteria, worden ze uitgesloten van de analyse. Tijdens de avond- en weekenduren zijn RA's op afroep beschikbaar, maar nachtdekking (na 23.00 uur) is voor deze pilot niet haalbaar. Na uren (en in het geval dat de studieprocessen worden beïnvloed door een langdurige COVID-19-pandemie), kunnen behandelende artsen patiënten rechtstreeks inschrijven, aangezien er onderzoeksposters zullen zijn om de inschrijvingsprocessen te schetsen en artsen e-mail en persoonlijke herinneringen zullen ontvangen over de rekrutering van de studie. Onderzoekspersoneel zal dagelijkse ED-bezoeklogboeken bekijken om gemiste patiënten te identificeren om op vooringenomenheid te screenen.

Interventie en comparator De interventie is toediening van IV Ringer's lactaat en de comparator is toediening van IV normale zoutoplossing. De hoeveelheid studievloeistof wordt bepaald door de behandelend arts (zowel SEH als intramuraal, indien geraadpleegd voor opname). Afgezien van de toegediende vloeistof, zullen er geen andere veranderingen zijn in de klinische zorg van de patiënt en zullen patiënten een standaard DKA-behandeling krijgen, die insuline, vervanging van elektrolyten en/of ondersteunende behandeling kan omvatten. In de apotheek bereide kits van 8 x 1L zakken studievloeistof (in Self et al. werd maximaal 7090mL gegeven8) zullen in een beveiligde ruimte op de SEH worden bewaard. Eenmaal verpakt, zijn infuuszakken 30 dagen vóór de vervaldatum bruikbaar. Als een kit is geopend maar niet volledig is gebruikt, kunnen individuele 1L-zakken worden geretourneerd naar de apotheek om kosten te besparen.

Randomisatie, blindering, toewijzingsverberging Geregistreerde patiënten worden blokgerandomiseerd naar behandeling of comparator in een toewijzingsratio van 1:1. De blokgrootte zal onbekend zijn bij onderzoekers en degenen die betrokken zijn bij de patiëntenzorg en zal klein genoeg zijn om gedurende de hele proef een evenwicht tussen elke arm te garanderen. De randomisatielijst wordt opgesteld door de apotheek. De patiënten, behandelende artsen en uitkomstbeoordelaars zullen blind zijn voor de toegewezen behandeling. De apotheek maakt een ondoorzichtige bedekking over elke vloeistofzak in de onderzoekskits, die tijdens de infusie niet zal worden verwijderd om verblinding te behouden. Elke zak wordt gelabeld met een kitnummer en een scanbare streepjescode om ervoor te zorgen dat de patiënt de studievloeistof krijgt zoals besteld, die zal worden ingevoerd in zijn medicatietoedieningsdossier (afbeelding 1).

GEGEVENSVERZAMELING Onderzoeksgegevens voor elke geregistreerde patiënt zullen uit de elektronische medische dossiers van het ziekenhuis worden gehaald in het Lawson REDCap-gegevensopslagplatform. Studiegegevens zullen minimale demografische informatie bevatten (bijv. geslacht, geboortedatum), de medische geschiedenis van de patiënt (bijv. comorbiditeit, medicijnen), aankomst ED-informatie (bijv. CTAS, vitale gegevens bij aankomst), ziekenhuisinterventies (bijv. toegediende IV-vloeistoffen), uitgebreide bloedonderzoekresultaten en informatie over ontslag en uitkomst (bijv. verblijfsduur, intubatie, diagnose).

GEGEVENSANALYSE De onderzoekers volgen een intention-to-treat-analyse. Beschrijvende statistieken zullen worden gebruikt om patiëntkenmerken samen te vatten. Chikwadraattoetsen met 95% betrouwbaarheidsintervallen zullen worden gebruikt om verschillen in categorische variabelen tussen groepen te onderzoeken, en tweezijdige ongepaarde t-toetsen zullen worden gebruikt om continue variabelen te vergelijken. Voor deze pilootstudie is geen tussentijdse analyse, Data Safety Monitoring Board of beoordelingscommissie gepland, maar deze zullen worden ontwikkeld voor de volledige proef. Deze proef zal worden geregistreerd bij ClinicalTrials.gov.

Steekproefgrootte De full-scale multi-centered zal 516 deelnemers omvatten (258 per arm), uitgaande van α=0,05, power=80%, 1:1 toewijzing, een 40% (6,76 uur) minimale klinisch belangrijke vermindering van de DKA-oplostijd, en 10% uitvalpercentage. Deze proef zal gedurende 2 jaar worden uitgevoerd op 6 ED-locaties. Op basis hiervan is de steekproefomvang voor deze lokale pilot-RCT 52 deelnemers (26 per arm).

Steekproefomvang voor proef op volledige schaal De berekening van de steekproefomvang voor deze proef was gebaseerd op een onderzoek naar de klinische effecten van gebalanceerde kristalloïden versus zoutoplossing bij volwassenen met diabetische ketoacidose8, waarin de klinische effecten van gebalanceerde kristalloïden werden vergeleken met de klinische effecten van zoutoplossing voor de acute behandeling in DKA in twee klinische studies (Isotonic Solutions and Major Adverse Renal Events Trial [SMART]9 en de Saline Against Lactated Ringer's of Plasma-Lyte in the Emergency Department [SALT-ED]10). Het primaire resultaat voor deze vergelijking was de tijd tussen ED-presentatie en DKA-resolutie, gemeten in uren. Zelf et al. (2020) vonden een absolute verkorting van de tijd tot DKA-oplossing van 3,9 uur. In de gebalanceerde kristalloïdengroep (n=94) was de mediane tijd tot het verdwijnen van DKA 13,0 uur [IQR: 9,5-18,8]. terwijl in de zoutoplossinggroep (n=78) de mediane tijd tot herstel 16,9 uur was [IQR: 11,9-34,5]. De IQR werd gebruikt om de standaarddeviatie voor elke groep te berekenen op basis van de volgende aanname voor normaal verdeelde gegevens: SD=IQR/1,35. De gepoolde standaarddeviatie werd vervolgens berekend op basis van de steekproefomvang en standaarddeviatie van elke groep van de Self et al. (2020) studie [√((n1-1)*SD12 + (n2- 1)*SD22)/(n1+n2-2))] en werd vastgesteld op 12,37. Om de superioriteit van gebalanceerde kristalloïden versus zoutoplossing vast te stellen in de tijd tot het verdwijnen van DKA, werd een superioriteitsmarge voor een klinisch significant verschil gekozen als een vermindering van 40% (=6,76 uur) in de tijd tot het verdwijnen van DKA op basis van consensus onder experts en patiëntpartner feedback. Voor de berekening van de steekproefomvang werd een conservatief uitvalpercentage van 10% gekozen, aangezien het verlies aan follow-uppercentages laag zou moeten zijn gezien de aard van de interventie (IV-vloeistoffen) en de follow-upperiode (<24 uur). Het daadwerkelijke uitvalpercentage dat door deze pilotstudie wordt bepaald, zal de berekening van de steekproefomvang vormen voor de full-scale multicenter studie. Daarom, om 80% power te bereiken op het significantieniveau van 5% met gelijke toewijzing, de steekproefomvang voor de gebalanceerde kristalloïdengroep (Ringer's lactaat) en de zoutoplossinggroep, terwijl rekening wordt gehouden met een verlies van 10% voor follow-up en een reductie van 25% op tijd tot DKA resolutie, is 516 deelnemers (258 per groep). De steekproefomvang werd berekend met behulp van de methode van Wang en Ji (2020)16 voor algemene klinische onderzoeksontwerpen, beschikbaar op http://riskcalc.org:3838/samplesize/.

De onderzoekers zijn van plan om de volledige proef uit te voeren op 6 ED-locaties gedurende 2 jaar, waarvoor een gemiddelde minimale rekrutering van 86 deelnemers per locatie nodig zou zijn (43 per locatie per jaar). Deze onderzoeksgroep heeft relaties opgebouwd met deze andere Canadese ED's en heeft eerder succesvolle studies uitgevoerd. Als er meer sites nodig zijn voor rekrutering, zullen de onderzoekers gebruik maken van het Network of Canadian Emergency Researchers (NCER).

Steekproefomvang voor pilotproef Voor de volledige proef moeten jaarlijks gemiddeld minimaal 43 deelnemers per locatie worden geworven. De LHSC Victoria Campus ED behandelt jaarlijks ongeveer 130 patiënten met DKA, gebaseerd op de beslissingsondersteunende gegevens van het ziekenhuis van het meest recente fiscale jaar (1 maart 2019 - 29 februari 2020).

DKA per locatie Patiënten Victoria Hospital 130 (E1010) Type 1 DM met ketoacidose 70 (E1110) Type 2 DM met ketoacidose 51 (E1112) Type 2 DM met keto & lactaatacidose 1 (E1410) Niet gespecificeerd DM met ketoacidose 8

Op basis van de dekkingsuren van het onderzoeksteam (0700-2300) en eerdere gegevens over de SEH-presentatietijd van potentieel in aanmerking komende patiënten, verwachten de onderzoekers ten minste 104 (80%) van in aanmerking komende patiënten te benaderen in de pilotstudieperiode van een jaar, en een minimaal 43 benaderde deelnemers (41,3%) moeten worden geworven om aan de haalbaarheidsdoelstelling te voldoen. Volgens gegevens van vergelijkbare eerdere onderzoeken verwachten de onderzoekers dat ze ten minste 50% van de benaderde patiënten kunnen rekruteren (doelgroep van 52 patiënten, 26 in elke arm). Met 104 patiënten die per jaar worden benaderd, zal een tweezijdig betrouwbaarheidsinterval van 90% rond het verwachte rekruteringspercentage een totale breedte hebben van 0,17, d.w.z. een ondergrens van 0,415 en een bovengrens van 0,585. Omdat de ondergrens de minimale haalbaarheidsdoelstelling van 41,3% uitsluit, kunnen de onderzoekers er voor 90% zeker van zijn dat de toekomstige proef haalbaar is.

RISICO'S Deelname aan dit onderzoek is geheel vrijwillig. Patiënten kunnen op elk moment weigeren deel te nemen, vragen te beantwoorden of zich terugtrekken uit het onderzoek zonder dat dit gevolgen heeft voor hun toekomstige zorg. Deelnemers doen geen afstand van wettelijke rechten door het toestemmingsformulier te ondertekenen. Zij ontvangen een kopie van de brief met informatie als zij bereid zijn hiermee in te stemmen.

Er zijn geen verwachte risico's voor deelname aan dit onderzoek, behalve een kleine kans op een privacyschending met de gegevens die tijdens dit onderzoek zijn verzameld. Het onderzoeksteam zal echter alle nodige voorzorgsmaatregelen nemen om dit te voorkomen en alle persoonlijke identificatiegegevens uit alle gegevensverzamelingsformulieren verwijderen.

VOORDELEN Voor deelnemers die zijn gerandomiseerd naar de Ringer's Lactate Group bestaat de mogelijkheid dat ze baat kunnen hebben bij deze interventie. Het veronderstelde voordeel van de toediening van IV Ringer's Lactate kan een snellere oplossing van DKA zijn dan wanneer IV normale zoutoplossing zou worden toegediend. Er is echter geen garantie dat deelnemers persoonlijk baat zullen hebben bij deelname aan deze pilotstudie.

Deze studie zal belangrijke kennis over DKA-behandeling opleveren. Deze pilotstudie zal direct informeren of een grootschalige klinische studie ter evaluatie van het gebruik van een Ringer-lactaat in vergelijking met normale zoutoplossing als onderdeel van DKA-zorg op de SEH mogelijk is.