Laskimonsisäiset nesteet aikuisille, joilla on diabeettinen ketoasidoosi ensiapuosastolla (BRISK-ED)

TAUSTA JA MERKITYS Diabeettinen ketoasidoosi (DKA) on akuutti, henkeä uhkaava diabeteksen komplikaatio, joka vaatii hoitoa suonensisäisellä (IV) nesteellä ja insuliinilla hyperglykemian ja käänteisen asidoosin korjaamiseksi. Nykyiset DKA:n hoitoohjeet suosittelevat normaalia suolaliuosta (0,9 % natriumkloridia) elvyttämiseen ja hoitoon.1-3 Suolaliuoksen kloridipitoisuus on kuitenkin korkeampi kuin ihmisen plasmassa, ja se voi aiheuttaa hyperkloreemisen metabolisen asidoosin, erityisesti kun sitä annetaan suuria määriä (tarvitaan usein potilailla, joilla on DKA). Suolaliuoksen käyttö voi siten pahentaa jo asidoottisessa tilassa olevien potilaiden kliinistä tilaa.4-7 Vaihtoehtoja suolaliuokselle ovat tasapainotetut kristalloidit (esim. Ringerin laktaatti-RL), joiden kloridipitoisuudet ovat samanlaiset kuin ihmisen plasmassa; siksi käsittely tasapainotetuilla kristalloideilla voi johtaa nopeampaan DKA-resoluutioon. Eräs äskettäin tehty tutkimus (Self et al.) päivystyspotilailla, joilla oli DKA:ta, osoitti, että hoito tasapainotetuilla kristalloideilla johti nopeampaan DKA:n erottumiseen verrattuna suolaliuokseen (13,0 vs 16,9 tuntia, p=0,004).8 Vaikka ero ryhmien välillä oli pieni, kirjoittajat ehdottivat, että "pieniä parannuksia tuottavien interventioiden johdonmukainen toteuttaminen voi johtaa merkittäviin parannuksiin väestön terveydessä ja terveydenhuoltojärjestelmän toiminnassa." Tämä tutkimus oli kuitenkin yksikeskeinen, ei sokkoutettu, ja se oli post hoc -alaryhmäanalyysi suoritetuista kokeista (ts. SMART9 ja SALT-ED10) ja tehoa ei laskettu ennakoivasti. Muut tätä aihetta koskevat tutkimukset ovat olleet rajallisia, koska otoskoko on pieni (45–77 potilasta), mikä on johtanut alhaiseen tehoon ja rajallisiin johtopäätöksiin.11–14

TUTKIMUKSEN TAVOITE (TAVOITTEET); MUKAAN LUKIEN ERITYISET TAVOITTEET JA/TAI HYPOTEESIT Tutkijat olettavat, että potilailla, joille annetaan IV RL:ää, DKA-resoluutio on nopeampi ilman samanaikaista haittavaikutusten lisääntymistä normaaliin suolaliuokseen verrattuna. Pilotti satunnaistettu kontrolloitu tutkimus (RCT) on kuitenkin tarpeen tulevan monikeskustutkimuksen toteutettavuuden arvioimiseksi. Tämän pilottitutkimuksen erityistavoitteena on selvittää täysimittaisen monikeskisen RCT:n toteuttamisen toteutettavuus ja käyttää näitä pilottitietoja tulevan kokeilun tiedottamiseen.

MENETELMÄT Suunnittelu ja asettaminen Tämä on yhden keskuksen, kolmoissokkoutettu pilotti-RCT, jossa arvioidaan IV RL:n (interventio) paremmuus verrattuna suolaliuokseen (vertailuaine) hoidettaessa aikuisia ED-potilaita, joilla on DKA:ta yhden vuoden ajan. Tutkimuspaikkana on London Health Sciences Centerin (LHSC) Victoria Campus, akateeminen korkea-asteen hoitokeskus, jossa on noin 90 000 ED-käyntiä vuodessa Lontoossa Ontariossa. Tutkimus suoritetaan pilottitoteutettavuuskokeita koskevan CONSORT-lausunnon mukaisesti.15

Tutkimusmenettelyt Seulonta, suostumus ja ilmoittautuminen Arkipäivän aukioloaikoina (M-F 0700-1700) tutkimusavustajat (RA:t) seulovat ja tunnistavat kelvolliset potilaat ED-seurantataulun avulla. He kääntyvät hoitavan lääkärin puoleen vahvistaakseen kelpoisuuden ennen kuin he keskustelevat tutkimuksesta potilaan kanssa ja pyytävät tietoon perustuvaa suostumusta. Koska DKA-diagnoosi vaatii laboratoriovahvistuksen, kaikki potilaat, joilla on hoitopisteen verensokeri, joka vahvistaa hyperglykemian (≥14 mmol/L), otetaan mukaan "mahdolliseksi DKA-potilaaksi". Jos hoitava lääkäri hyväksyy, että DKA on mahdollista ja IV-neste on aiheellista, tutkimusnestettä annetaan satunnaistusprotokollan mukaisesti suostumuksen saamisen jälkeen. Jos potilaat otetaan alun perin mukaan, mutta lääkäri lopulta vahvistaa, että he eivät täytä DKA-kriteerejä, heidät suljetaan pois analyysistä. Ilta- ja viikonloppuaikoina RA:t ovat käytettävissä päivystyksessä, mutta yösuoja (klo 23.00 jälkeen) ei ole mahdollista tässä pilotissa. Tuntien jälkeen (ja jos pitkittynyt COVID-19-pandemia vaikuttaa tutkimusprosesseihin) hoitavat lääkärit voivat rekisteröidä potilaita suoraan, sillä siellä on tutkimusjulisteita, joissa hahmotellaan ilmoittautumisprosesseja, ja lääkärit saavat sähköpostitse ja henkilökohtaisesti muistutuksia tutkimukseen värväämisestä. Tutkimushenkilöstö tarkistaa päivittäiset ED-käyntilokit tunnistaakseen poissaolevat potilaat ja seuloakseen puolueellisuuden.

Interventio ja vertailija Interventio on IV Ringerin laktaatin anto ja vertailu on IV normaalin suolaliuoksen antaminen. Tutkimusnesteen määrä määräytyy hoitavan lääkärin (sekä ED-lääkärin että potilaslääkärin, jos häneltä kysytään pääsyä varten) harkinnan mukaan. Annetun nesteen lisäksi potilaan kliiniseen hoitoon ei tule muita muutoksia, ja potilaat saavat normaalia DKA-hoitoa, joka voi sisältää insuliinia, elektrolyyttikorvaushoitoa ja/tai tukihoitoa. Apteekissa valmistetut sarjat, joissa on 8 x 1 litran pussia tutkimusnestettä (Self et al.:ssa annettiin enintään 7090 ml8) säilytetään turvallisessa tilassa ED:ssä. Pakatun jälkeen IV-pussit ovat käytettävissä 30 päivää ennen viimeistä käyttöpäivää. Jos pakkaus avataan, mutta sitä ei käytetä kokonaan, yksittäiset 1 litran pussit voidaan palauttaa apteekkiin kustannusten säästämiseksi.

Satunnaistaminen, sokkouttaminen, allokoinnin peittäminen Mukaan otetut potilaat satunnaistetaan hoitoon tai vertailuryhmään 1:1-allokaatiosuhteella. Lohkon koko on tuntematon tutkijoille ja potilaiden hoitoon osallistuville, ja se on tarpeeksi pieni varmistaakseen tasapainon kunkin käsivarren välillä koko tutkimuksen ajan. Satunnaistusluettelon laatii apteekki. Potilaat, hoitavat lääkärit ja tulosarvioijat sokeutuvat määrättyyn hoitoon. Apteekki valmistaa läpinäkymättömän päällysteen jokaisen tutkimuspakkauksen nestepussin päälle, jota ei poisteta infuusion aikana sokeuden säilyttämiseksi. Jokainen pussi merkitään pakkauksen numerolla ja skannattavalla viivakoodilla sen varmistamiseksi, että potilas saa tilauksen mukaan tutkimusnestettä, joka kirjataan hänen lääkityksen hallintatietueeseensa (kuva 1).

TIETOJEN KERÄÄMINEN Jokaisen potilaan tutkimustiedot kerätään sairaalan sähköisistä potilaskertomuksista Lawson REDCap -tietojen tallennusalustalle. Tutkimusdata sisältää vain vähän demografisia tietoja (esim. sukupuoli, syntymäaika), potilaan sairaushistoria (esim. liitännäissairaudet, lääkkeet), saapumispäivän tiedot (esim. CTAS, saapumistarpeet), sairaalatoimenpiteet (esim. Suonensisäisesti annetut nesteet), kattavat veritutkimustulokset sekä tiedot ulostumis- ja tulostiedot (esim. oleskelun kesto, intubaatio, diagnoosi).

TIETOJEN ANALYYSI Tutkijat seuraavat aikomus-to-treat -analyysiä. Kuvaavia tilastoja käytetään potilaan ominaisuuksien yhteenvetoon. Khin neliötestejä 95 %:n luottamusvälillä käytetään kategoristen muuttujien erojen tutkimiseen ryhmien välillä ja kaksisuuntaisia ​​parittomia t-testejä jatkuvien muuttujien vertailuun. Tätä pilottitutkimusta varten ei ole suunniteltu välianalyysiä, tietoturvallisuusvalvontalautakuntaa tai päätöskomiteaa, mutta ne kehitetään täysimittaista kokeilua varten. Tämä tutkimus rekisteröidään osoitteessa ClinicalTrials.gov.

Näytteen koko Täysimittaiseen monikeskuskeskukseen kuuluu 516 osallistujaa (258 per käsi). ja 10 % poistumisprosentti. Tämä koe suoritetaan kuudessa ED-pisteessä 2 vuoden ajan. Tämän perusteella tämän paikallisen pilotti-RCT:n otoskoko on 52 osallistujaa (26 per käsi).

Näytteen koko täysmittakaavaisessa kokeessa Tämän tutkimuksen otoskoon laskenta perustui tutkimukseen tasapainoisten kristalloidien kliinisistä vaikutuksista suolaliuokseen diabeettista ketoasidoosia sairastavilla aikuisilla8, jossa verrattiin tasapainoisten kristalloidien kliinisiä vaikutuksia suolaliuoksen kliinisiin vaikutuksiin akuutin hoidossa. DKA:ssa kahdessa kliinisessä tutkimuksessa (Isotonic Solutions and Major Adverse Renal Events Trial [SMART]9 ja Saline Against Lactated Ringerin tai Plasma-Lyte päivystysosastolla [SALT-ED]10). Tämän vertailun ensisijainen tulos oli ED-esityksen ja DKA-resoluution välinen aika tunneissa mitattuna. Self et ai. (2020) havaitsivat absoluuttisen lyhenemisen DKA-resoluutioon 3,9 tunnin ajan. Tasapainotettujen kristalloidien ryhmässä (n = 94) DKA:n erottumiseen kuluva mediaaniaika oli 13,0 tuntia [IQR: 9,5-18,8], kun taas suolaliuosryhmässä (n = 78) mediaaniaika erottumiseen oli 16,9 tuntia [IQR: 11,9-34,5]. IQR:ää käytettiin keskihajonnan laskemiseen kullekin ryhmälle seuraavan normaalijakauman datan oletuksen perusteella: SD=IQR/1,35. Yhdistetty keskihajonta laskettiin sitten otoskoon ja kunkin ryhmän keskihajonnan perusteella Self et al. (2020) tutkimus [√((n1-1)*SD12 + (n2-1)*SD22)/(n1+n2-2))] ja sen määritettiin olevan 12,37. Tasapainotettujen kristalloidien paremmuus verrattuna suolaliuokseen DKA:n häviämisajan suhteen valittiin kliinisesti merkitsevän eron paremmuusmarginaaliksi 40 % (=6,76 tuntia) DKA:n erottumiseen kuluvan ajan lyheneminen asiantuntijan ja potilaskumppanin yhteisymmärryksen perusteella. palautetta. Otoskoon laskennassa valittiin konservatiivinen 10 %:n poistumisaste, koska seuranta-asteen häviämisen pitäisi olla alhainen ottaen huomioon toimenpiteen luonteen (iv-nesteet) ja seuranta-ajan (<24 tuntia). Tämän pilottitutkimuksen määrittämä todellinen poistumisaste toimii otoskoon laskennassa täysimittaista monikeskustutkimusta varten. Siksi, jotta saavutettaisiin 80 % teho 5 %:n merkitsevyystasolla samalla jakamalla, tasapainotettujen kristalloidien (Ringerin laktaatti) ryhmän ja suolaliuoksen ryhmän näytekoko otetaan huomioon 10 %:n häviö seurannassa ja 25 %:n vähennys. DKA:n ratkaisuun mennessä osallistujia on 516 (258 per ryhmä). Otoskoko laskettiin Wangin ja Jin (2020) menetelmällä16 yleisiä kliinisiä tutkimussuunnitelmia varten, jotka ovat saatavilla osoitteessa http://riskcalc.org:3838/samplesize/.

Tutkijat suunnittelevat suorittavansa täyden mittakaavan kokeen kuudessa ED-pisteessä kahden vuoden aikana, mikä edellyttäisi keskimäärin 86 osallistujan rekrytointia kohdetta kohden (43 henkilöä kohden vuodessa). Tämä tutkimusryhmä on luonut suhteita näihin muihin kanadalaisiin ED-potilaisiin ja on aiemmin suorittanut onnistuneita tutkimuksia. Jos rekrytointia varten tarvitaan lisää paikkoja, tutkijat hyödyntävät Kanadan hätätutkijoiden verkostoa (NCER).

Pilottikokeen otoskoko Täysimittaiseen kokeiluun on rekrytoitava keskimäärin vähintään 43 osallistujaa vuosittain paikkaa kohden. LHSC Victoria Campus ED:ssä hoidetaan vuosittain noin 130 DKA-potilasta sairaalan viimeisimmän tilikauden (1.3.2019–29.2.2020) päätöstukitietojen perusteella.

DKA: Site Patients Victoria Hospital 130 (E1010) Tyypin 1 DM, jossa on ketoasidoosi 70 (E1110) Tyypin 2 DM, jossa on ketoasidoosi 51 (E1112) Tyypin 2 DM, jossa on keto- ja maitohappoasidoosi 1 (E1410) Määrittelemätön DM 8 ketoakidoosilla

Tutkijaryhmän kattavuustuntien (0700-2300) ja aiempien tietojen perusteella mahdollisten kelvollisten potilaiden ED-esitysajasta tutkijat odottavat saavuttavansa vähintään 104 (80 %) kelvollisista potilaista yhden vuoden pilottitutkimusjakson aikana. vähintään 43 lähetettyä osallistujaa (41,3 %) on rekrytoitava toteutettavuustavoitteen saavuttamiseksi. Samankaltaisista aikaisemmista tutkimuksista saatujen tietojen mukaan tutkijat odottavat voivansa värvätä vähintään 50 % lähestytyistä potilaista (tavoitekoko 52 potilasta, 26 kummassakin haarassa). Kun potilasta lähestytään 104 vuodessa, 90 %:n kaksipuolinen luottamusväli odotetun rekrytointiasteen ympärillä on kokonaisleveys 0,17, eli alaraja 0,415 ja yläraja 0,585. Koska alaraja sulkee pois toteutettavuustavoitteen 41,3 %, tutkijat voivat olla 90 % varmoja tulevan kokeilun toteuttamiskelpoisuudesta.

RISKIT Osallistuminen tähän tutkimukseen on täysin vapaaehtoista. Potilaat voivat kieltäytyä osallistumasta, kieltäytyä vastaamasta kysymyksiin tai vetäytyä tutkimuksesta milloin tahansa ilman vaikutusta heidän tulevaan hoitoonsa. Osallistujat eivät luovu laillisista oikeuksistaan ​​allekirjoittamalla suostumuslomakkeen. He saavat kopion tiedoista, jos he ovat valmiita suostumaan.

Tähän tutkimukseen osallistumiselle ei ole odotettavissa muita riskejä kuin pieni mahdollisuus, että tämän tutkimuksen aikana kerätyt tiedot voivat loukata yksityisyyttä. Tutkimusryhmä kuitenkin ryhtyy kaikkiin tarvittaviin varotoimiin tämän estämiseksi ja poistaa kaikki henkilökohtaiset tunnisteet kaikista tiedonkeruulomakkeista.

EDUT Osallistujille, jotka on satunnaistettu Ringerin laktaattiryhmään, on mahdollista, että he voivat hyötyä tästä interventiosta. Suonensisäisen Ringerin laktaatin antamisen oletettu hyöty voi sisältää DKA:n paremman nopeamman erottelun kuin jos annettaisiin IV normaalia suolaliuosta. Ei kuitenkaan ole takeita siitä, että osallistujat hyötyvät henkilökohtaisesti osallistumisesta tähän pilottitutkimukseen.

Tämä tutkimus antaa tärkeää tietoa DKA-hoidosta. Tämä pilottitutkimus kertoo suoraan, onko täysimittainen kliininen tutkimus, jossa arvioidaan Ringerin laktaatin käyttöä normaaliin suolaliuokseen verrattuna osana DKA-hoitoa ED:ssä.