救急部門における糖尿病性ケトアシドーシスの成人における静脈内輸液 (BRISK-ED)

背景と意義 糖尿病性ケトアシドーシス (DKA) は、糖尿病の急性の生命を脅かす合併症であり、高血糖を是正し、アシドーシスを逆転させるために、静脈 (IV) 輸液とインスリンによる治療が必要です。 現在の DKA 管理ガイドラインでは、蘇生と治療に通常の生理食塩水 (0.9% 塩化ナトリウム) を推奨しています.1-3 ただし、生理食塩水の塩化物含有量はヒト血漿の塩化物含有量よりも高く、特に大量に投与すると高塩素血症の代謝性アシドーシスを引き起こす可能性があります (DKA 患者で必要になることが多い)。 したがって、生理食塩水の使用は、すでにアシドーシス状態にある患者の臨床状態を悪化させる可能性があります.4-7 生理食塩水に代わるものは、バランスのとれたクリスタロイドです (例: ヒト血漿と同様の塩化物濃度を有するリンゲル乳酸-RL);したがって、バランスの取れたクリスタロイドでの治療は、より速い DKA 解決につながる可能性があります。 DKA を呈している救急科 (ED) 患者に関する最近の研究 (Self et al.) では、バランスのとれたクリスタロイドによる治療が、生理食塩水よりも迅速な DKA 解消をもたらすことが示されました (13.0 時間対 16.9 時間、p=0.004)。 グループ間の解決時間の差はわずかでしたが、著者らは、「結果に小さな改善をもたらす介入を一貫して実施することは、集団の健康と医療システム機能の大幅な改善につながる可能性がある」と示唆しました。 ただし、この研究は単一施設、非盲検であり、完了した試験の事後サブグループ分析でした（つまり、 SMART9 および SALT-ED10) であり、電力は前向きに計算されませんでした。 このトピックに関する他の研究は、サンプル サイズが小さい (患者 45 ～ 77 人) ために制限されており、検出力が低く、結論が限られています.11-14

研究目的;特定の目的および/または仮説を含む 研究者らは、通常の生理食塩水と比較した場合、IV RL を投与された患者は有害な転帰の付随的な増加なしに、DKA の解決がより速いという仮説を立てています。 ただし、パイロットのランダム化比較試験 (RCT) は、将来の多施設試験の実現可能性を評価するために必要です。 このパイロット研究の具体的な目的は、本格的な多施設RCTの実施の実現可能性を判断し、このパイロットデータを使用して将来の試験に情報を提供することです.

方法のデザインと設定 これは、DKA を呈する成人 ED 患者の 1 年間の治療において、生理食塩水（コンパレータ）と比較した IV RL（介入）の優位性を評価する単一施設、三重盲検のパイロット RCT です。 研究の設定は、オンタリオ州ロンドンで年間 90,000 件の ED 訪問がある学術的な三次医療センターである、ロンドン健康科学センター (LHSC) のビクトリア キャンパスです。 試験の実施は、パイロットの実現可能性試験に関する CONSORT 声明に従って行われます。

研究手順 スクリーニング、同意、および登録 平日の営業時間中 (M-F 0700-1700)、研究助手 (RA) が ED 追跡ボードを使用して適格な患者をスクリーニングおよび特定します。 彼らは、患者と研究について話し合い、インフォームドコンセントを求める前に、担当医に連絡して適格性を確認します。 DKA の診断には検査室での確認が必要であるため、ポイントオブケア血糖値で高血糖 (14mmol/L 以上) が確認されたすべての患者は、「可能性のある DKA 患者」として登録するようアプローチされます。 担当医が DKA が可能であり、IV 輸液が必要であることに同意した場合、同意が得られた後、無作為化プロトコルに従って試験液が投与されます。 患者が最初に登録されたが、最終的に医師が DKA 基準を満たしていないことを確認した場合、その患者は分析から除外されます。 夜間および週末の時間帯は、RA がオンコールで対応できますが、このパイロットでは夜間 (23 時以降) の対応はできません。 勤務時間外 (および長期にわたる COVID-19 パンデミックによって研究プロセスが影響を受ける場合) には、登録プロセスの概要を説明する研究ポスターがあり、医師は研究募集に関する電子メールと対面のリマインダーを受け取るため、担当医師は患者を直接登録できます。 研究担当者は、毎日の ED 訪問ログを確認して、見逃した患者を特定し、バイアスをスクリーニングします。

介入とコンパレータ 介入は静注乳酸リンゲル液の投与であり、コンパレータは静注生理食塩水の投与です。 研究流体の速度は、治療する医師（入院のために相談された場合、EDおよび入院患者の両方）の裁量になります。 輸液の投与以外に、患者の臨床ケアに変更はなく、患者は標準的な DKA 治療を受けます。これには、インスリン、電解質補充、および/または支持的管理が含まれる場合があります。 薬局で準備された 1L 袋 x 8 個の研究用液体のキット (Self et al. では、最大 7090mL が与えられました8) は、ED 内の安全なスペースに保管されます。 パッケージ化された IV バッグは、有効期限が切れるまで 30 日間使用できます。 キットを開封しても完全に使用していない場合は、費用を節約するために、個々の 1L バッグを薬局に返却することができます。

無作為化、盲検化、割り当ての隠蔽 登録された患者は、1:1 の割り当て比で治療または比較対象にブロック無作為化されます。 ブロックのサイズは、治験責任医師や患者ケアに携わる者には知らされず、治験全体を通して各アーム間のバランスを確保するのに十分なほど小さくなります。 無作為化リストは薬局によって作成されます。 患者、担当医師、および転帰評価者は、割り当てられた治療について盲検化されます。 薬局は、研究キット内の各流体バッグを覆う不透明なカバーを準備します。これは、盲検を維持するために注入中に取り外されることはありません。 各バッグにはキット番号とスキャン可能なバーコードがラベル付けされており、患者が投薬管理記録に入力される注文どおりに研究液を確実に受け取ることができます (図 1)。

データ収集 登録された各患者の研究データは、病院の電子カルテから Lawson REDCap データ ストレージ プラットフォームに抽出されます。 調査データには最小限の人口統計情報が含まれます (例: 性別、生年月日)、患者の病歴 (例: 合併症、薬）、到着ED情報（例： CTAS、到着時のバイタル)、病院の介入 (例: IV 輸液の投与)、包括的な血液検査の結果、および退院と結果の情報 (例: 滞在期間、挿管、診断)。

データ分析 治験責任医師は、治療意図分析に従います。 記述統計は、患者の特徴を要約するために使用されます。 95% 信頼区間のカイ 2 乗検定を使用してグループ間のカテゴリ変数の違いを調べ、対応のない両側 t 検定を使用して連続変数を比較します。 このパイロット研究では、中間分析、データ安全監視委員会、または裁定委員会は計画されていませんが、これらは本格的な試験のために開発されます。 この試験は、ClinicalTrials.gov に登録されます。

サンプルサイズ フルスケールのマルチセンターには 516 人の参加者 (アームあたり 258 人) が含まれ、α=0.05、検出力=80%、1:1 の割り当て、40% (6.76 時間) の臨床的に重要な DKA 解決時間の最小限の短縮、そして10%の消耗率。 この試験は、2 年間にわたって 6 つの ED サイトで実施されます。 これに基づいて、このローカル パイロット RCT のサンプル サイズは 52 人の参加者 (アームあたり 26 人) です。

フルスケール試験のサンプルサイズ この試験のサンプルサイズの計算は、糖尿病性ケトアシドーシスの成人における平衡クリスタロイドと生理食塩水の臨床効果8の研究に基づいており、急性治療におけるバランスクリスタロイドの臨床効果と生理食塩水の臨床効果を比較しました。 2 つの臨床試験 (Isotonic Solutions and Major Adverse Renal Events Trial [SMART]9 および救急部門における生理食塩水に対する乳酸リンゲルまたはプラズマライト [SALT-ED]10) での DKA で。 この比較の主な結果は、時間単位で測定された、ED 提示と DKA 解決の間の時間でした。 自己等。 (2020) は、DKA 解決までの時間の絶対的な短縮が 3.9 時間であることを発見しました。 バランスのとれたクリスタロイド群 (n=94) では、DKA の回復までの時間の中央値は 13.0 時間 [IQR: 9.5-18.8] でした。 一方、生理食塩水群 (n=78) では、回復までの時間の中央値は 16.9 時間 [IQR: 11.9-34.5] でした。 IQR を使用して、正規分布データの次の仮定に基づいて各グループの標準偏差を計算しました: SD=IQR/1.35。 プールされた標準偏差は、Self et al。 からの各グループのサンプルサイズと標準偏差に基づいて計算されました。 (2020) は [√((n1-1)*SD12 + (n2- 1)*SD22)/(n1+n2-2))] を調査し、12.37 であると決定されました。 DKA の解決までの時間における生理食塩水に対するバランスのとれたクリスタロイドの優位性を確立するために、専門家のコンセンサスと患者のパートナーに基づいて、DKA の解決までの時間の 40% (=6.76 時間) の短縮となるように、臨床的に有意な差の優位性マージンが選択されました。フィードバック。 介入の性質（IV液）と追跡期間（24時間未満）を考えると、追跡不能率は低くなければならないため、サンプルサイズの計算には保守的な10％の減少率が選択されました。 このパイロット研究によって決定された実際の減少率は、本格的な多施設研究のサンプルサイズの計算に役立ちます。 したがって、同等の配分で有意水準 5% で検出力 80% を達成するには、バランスの取れたクリスタロイド (リンゲル乳酸塩) グループと生理食塩水グループのサンプル サイズを、追跡調査の 10% の損失と 25% の削減を考慮して行います。 DKA の解決に間に合うように、参加者は 516 人 (グループあたり 258 人) です。 サンプル サイズは、http://riskcalc.org:3838/samplesize/ で入手できる一般的な臨床試験デザインの Wang と Ji (2020) の方法 16 を使用して計算されました。

研究者は、2 年間にわたって 6 つの ED サイトで本格的な試験を実施することを計画しています。これには、サイトごとに平均最低 86 人の参加者を募集する必要があります (サイトごとに年間 43 人)。 この研究グループは、これらの他のカナダのEDとの関係を確立しており、以前に成功した研究を行っています. 募集のためにさらにサイトが必要な場合、調査員はカナダ緊急研究者ネットワーク (NCER) を活用します。

パイロット トライアルのサンプル サイズ 本格的なトライアルでは、サイトごとに平均して毎年最低 43 人の参加者を募集する必要があります。 LHSC Victoria Campus ED は、直近の会計年度 (2019 年 3 月 1 日 - 2020 年 2 月 29 日) からの病院の意思決定支援データに基づいて、毎年約 130 人の DKA 患者を治療しています。

部位別 DKA 患者 ビクトリア病院 130 (E1010) ケトアシドーシスを伴う 1 型 DM 70 (E1110) ケトアシドーシスを伴う 2 型 DM 51 (E1112) ケトおよび乳酸アシドーシスを伴う 2 型 DM 1 (E1410) ケトアシドーシスを伴う詳細不明の DM 8

研究チームの対応時間 (07:00 ～ 23:00) と潜在的に適格な患者の ED プレゼンテーション時間からの過去のデータに基づいて、研究者は、1 年間のパイロット研究期間で少なくとも 104 人 (80%) の適格な患者にアプローチすることを期待しています。実現可能性目標を達成するには、最低 43 人のアプローチ参加者 (41.3%) を募集する必要があります。 同様の過去の試験のデータによると、研究者は、アプローチした患者の少なくとも 50% をリクルートできると予想しています (目標サンプル数は 52 人、各群 26 人)。 年間 104 人の患者にアプローチした場合、予想されるリクルート率を中心とした 90% 両側信頼区間の合計幅は 0.17、つまり下限が 0.415、上限が 0.585 になります。 下限は実現可能性の最小目標である 41.3% を除外しているため、研究者は将来の試験が実現可能であると 90% 確信できます。

リスク この調査への参加は完全に任意です。 患者は、将来のケアに影響を与えることなく、いつでも参加を拒否したり、質問への回答を拒否したり、研究から撤退したりすることができます。 参加者は、同意書に署名することによって法的権利を放棄することはありません。 彼らが同意する意思がある場合、情報レターのコピーを受け取ります。

この調査中に収集されたデータでプライバシー侵害が発生する可能性が低いことを除けば、この調査への参加に予想されるリスクはありません。 ただし、研究チームは、これが起こらないようにするために必要なすべての予防措置を講じ、すべてのデータ収集フォームから個人識別子を削除します.

利点 乳酸リンゲル群に無作為に割り付けられた参加者は、この介入によって利益が得られる可能性があります。 IV リンゲル乳酸塩の投与による仮説上の利点には、IV 通常の生理食塩水を投与した場合よりも DKA のより速い解決の改善が含まれる場合があります。 ただし、参加者がこのパイロット研究に参加することで個人的に利益を得るという保証はありません。

この研究は、DKA 治療に関する重要な知識に貢献します。 このパイロット研究は、ED における DKA ケアの一環として、通常の生理食塩水と比較して乳酸リンゲル液の使用を評価する本格的な臨床試験が可能かどうかを直接通知します。