Płyny dożylne u dorosłych z cukrzycową kwasicą ketonową na oddziale ratunkowym (BRISK-ED)

TŁO I ZNACZENIE Cukrzycowa kwasica ketonowa (DKA) jest ostrym, zagrażającym życiu powikłaniem cukrzycy, wymagającym leczenia płynami dożylnymi i insuliną w celu wyrównania hiperglikemii i odwrócenia kwasicy. Aktualne wytyczne postępowania w DKA zalecają do resuscytacji i leczenia normalną sól fizjologiczną (0,9% chlorek sodu).1-3 Jednak zawartość chlorków w soli fizjologicznej jest wyższa niż w ludzkim osoczu i może powodować hiperchloremiczną kwasicę metaboliczną, szczególnie przy podawaniu w dużych objętościach (często potrzebnych u pacjentów z CKK). Stosowanie soli fizjologicznej może zatem pogorszyć stan kliniczny pacjentów będących już w stanie kwasicy.4-7 Alternatywą dla soli fizjologicznej są zrównoważone krystaloidy (np. mleczan Ringera-RL), które mają stężenia chlorków podobne do ludzkiego osocza; dlatego leczenie zrównoważonymi krystaloidami może prowadzić do szybszego ustąpienia DKA. W jednym z niedawnych badań (Self i wsp.) pacjentów oddziałów ratunkowych (SOR) zgłaszających się z DKA wykazano, że leczenie zrównoważonymi krystaloidami skutkowało szybszym ustąpieniem DKA w porównaniu z solą fizjologiczną (13,0 vs. 16,9 godzin, p=0,004).8 Chociaż różnica w czasie rozwiązania między grupami była niewielka, autorzy zasugerowali, że „konsekwentne wdrażanie interwencji, które przynoszą niewielką poprawę wyników… może przełożyć się na znaczną poprawę zdrowia populacji i funkcjonowania systemu opieki zdrowotnej”. Jednak to badanie było jednoośrodkowe, nie zaślepione i stanowiło analizę post-hoc podgrup zakończonych badań (tj. SMART9 i SALT-ED10), a moc nie została obliczona prospektywnie. Inne badania na ten temat były ograniczone ze względu na małą liczebność próby (45-77 pacjentów), co prowadziło do małej mocy i ograniczonych wniosków.11-14

CEL(E) BADANIA; W TYM KONKRETNE CELE I/LUB HIPOTEZY Badacze wysuwają hipotezę, że u pacjentów, którym podawano IV RL, szybciej ustępuje DKA bez jednoczesnego wzrostu działań niepożądanych w porównaniu z normalnym roztworem soli. Jednak pilotażowe randomizowane badanie kontrolowane (RCT) jest konieczne do oceny wykonalności przyszłego badania wieloośrodkowego. Konkretnymi celami tego badania pilotażowego jest określenie wykonalności przeprowadzenia pełnoskalowego wieloośrodkowego RCT i wykorzystanie tych danych pilotażowych do informowania o przyszłej próbie.

METODY Projekt i otoczenie Będzie to jednoośrodkowe, potrójnie ślepe pilotażowe RCT oceniające wyższość IV RL (interwencji) w porównaniu z solą fizjologiczną (porównawczą) w leczeniu dorosłych pacjentów z ostrym dyżurem i DKA przez okres jednego roku. Miejscem badania jest kampus Victoria Campus London Health Sciences Centre (LHSC), akademickie centrum opieki szkolnictwa wyższego z ~90 000 wizyt na oddziałach ratunkowych rocznie w Londynie, Ontario. Prowadzenie badań będzie zgodne z oświadczeniem CONSORT dotyczącym pilotażowych prób wykonalności.15

Procedury badania Badanie przesiewowe, zgoda i rejestracja W godzinach pracy w dni powszednie (M-F 0700-1700) asystenci naukowi (RA) będą sprawdzać i identyfikować kwalifikujących się pacjentów za pomocą tablicy śledzącej ED. Zwrócą się do lekarza prowadzącego w celu potwierdzenia kwalifikowalności przed omówieniem badania z pacjentem i uzyskaniem świadomej zgody. Ponieważ rozpoznanie DKA wymaga potwierdzenia laboratoryjnego, wszyscy pacjenci, u których w punkcie opieki medycznej stężenie glukozy we krwi potwierdza hiperglikemię (≥14 mmol/l), zostaną włączeni do badania jako „pacjenci z prawdopodobną DKA”. Jeśli lekarz prowadzący zgodzi się, że DKA jest możliwa i płyn dożylny jest wskazany, po uzyskaniu zgody zostanie podany płyn badany zgodnie z protokołem randomizacji. Jeśli pacjenci zostaną wstępnie włączeni, ale lekarz ostatecznie potwierdzi, że nie spełniają kryteriów DKA, zostaną wykluczeni z analizy. W godzinach wieczornych i weekendowych RA będą dostępni pod telefonem, jednak zasięg nocny (po godzinie 23:00) nie będzie możliwy dla tego pilota. Po godzinach (oraz w przypadku, gdy przedłużająca się pandemia COVID-19 wpłynie na procesy badawcze) lekarze prowadzący mogą bezpośrednio zapisywać pacjentów, ponieważ pojawią się plakaty do badań przedstawiające procesy rejestracji, a lekarze będą otrzymywać e-maile i osobiste przypomnienia o rekrutacji do badania. Personel badawczy będzie przeglądał codzienne dzienniki wizyt na SOR, aby zidentyfikować pominiętych pacjentów w celu przeszukania pod kątem stronniczości.

Interwencja i lek porównawczy Interwencja polega na podaniu dożylnie mleczanu Ringera, a preparatem porównawczym jest podanie dożylnego roztworu soli fizjologicznej. Dawka badanego płynu będzie zależała od uznania lekarza prowadzącego (zarówno na SOR, jak i w szpitalu, jeśli konsultowano się przy przyjęciu). Oprócz podawanych płynów nie nastąpią żadne inne zmiany w opiece klinicznej nad pacjentem, a pacjenci otrzymają standardowe leczenie DKA, które może obejmować insulinę, uzupełnienie elektrolitów i/lub postępowanie wspomagające. Przygotowane w aptece zestawy zawierające 8 x 1 l torebek badanego płynu (w Self i in. podano maksymalnie 7090 ml8) będą przechowywane w bezpiecznym miejscu na SOR. Po zapakowaniu worki IV nadają się do użytku przez 30 dni przed upływem terminu ważności. Jeśli zestaw zostanie otwarty, ale nie zostanie całkowicie zużyty, poszczególne 1-litrowe torebki można zwrócić do apteki, aby zaoszczędzić na kosztach.

Randomizacja, zaślepienie, ukrycie alokacji Zarejestrowani pacjenci zostaną losowo przydzieleni blokowo do leczenia lub do grupy porównawczej w stosunku alokacji 1:1. Rozmiar bloku będzie nieznany badaczom i osobom zaangażowanym w opiekę nad pacjentem i będzie wystarczająco mały, aby zapewnić równowagę między każdym ramieniem podczas całego badania. Lista randomizacyjna zostanie przygotowana przez aptekę. Pacjenci, lekarze prowadzący i osoby oceniające wyniki będą zaślepieni co do przypisanego leczenia. Apteka przygotuje nieprzezroczystą osłonę na każdy worek z płynem w zestawach do badań, która nie zostanie usunięta podczas infuzji, aby zachować zaślepienie. Każdy worek będzie oznaczony numerem zestawu i możliwym do zeskanowania kodem kreskowym, aby upewnić się, że pacjent otrzyma płyn do badania zgodnie z zamówieniem, który zostanie wpisany do jego rejestru podania leku (Rysunek 1).

GROMADZENIE DANYCH Dane z badań dla każdego zarejestrowanego pacjenta zostaną pobrane z elektronicznej dokumentacji medycznej szpitala na platformę przechowywania danych Lawson REDCap. Dane badawcze będą zawierać minimalne informacje demograficzne (np. płeć, data urodzenia), historia choroby pacjenta (np. choroby współistniejące, leki), informacje o przybyciu na SOR (np. CTAS, przybycia witalne), interwencje szpitalne (np. podawane dożylnie płyny), kompleksowe wyniki badań krwi oraz informacje o wypisaniu ze szpitala i wynikach (np. długość pobytu, intubacja, diagnoza).

ANALIZA DANYCH Badacze przeprowadzą analizę zamiaru leczenia. Statystyki opisowe zostaną wykorzystane do podsumowania charakterystyki pacjenta. Testy chi-kwadrat z 95% przedziałami ufności zostaną użyte do zbadania różnic w zmiennych kategorialnych między grupami, a dwustronne testy t dla nieparzystych zostaną użyte do porównania zmiennych ciągłych. W przypadku tego badania pilotażowego nie planuje się analizy pośredniej, Rady Monitorującej Bezpieczeństwo Danych ani komitetu orzekającego, ale zostaną one opracowane na potrzeby badania na pełną skalę. Ta próba zostanie zarejestrowana w ClinicalTrials.gov.

Wielkość próby Badanie wieloośrodkowe na pełną skalę obejmie 516 uczestników (258 na ramię), przy założeniu α=0,05, mocy=80%, alokacji 1:1, minimalnego klinicznie istotnego skrócenia czasu ustąpienia DKA o 40% (6,76 godz.), i 10% wskaźnik ścierania. Ta próba zostanie przeprowadzona w 6 ośrodkach ED w ciągu 2 lat. Na tej podstawie wielkość próby dla tego lokalnego pilotażowego RCT wynosi 52 uczestników (26 na ramię).

Wielkość próby do badania na pełną skalę Obliczenie wielkości próby dla tego badania oparto na badaniu „Clinical Effects of Balanced Crystalloids vs Sól fizjologiczna u dorosłych z cukrzycową kwasicą ketonową”8, w którym porównano efekty kliniczne zrównoważonych krystaloidów z efektami klinicznymi soli fizjologicznej w ostrym leczeniu w DKA w dwóch badaniach klinicznych (Isotonic Solutions and Major Adverse Renal Events Trial [SMART]9 oraz Saline Against Lactated Ringer's lub Plasma-Lyte in the Emergency Department [SALT-ED]10). Pierwszorzędowym wynikiem tego porównania był czas między wystąpieniem ED a ustąpieniem DKA, mierzony w godzinach. Self i in. (2020) stwierdzili bezwzględne skrócenie czasu do ustąpienia DKA o 3,9 godziny. W grupie otrzymującej zrównoważone krystaloidy (n=94) mediana czasu do ustąpienia DKA wynosiła 13,0 godzin [IQR: 9,5-18,8], podczas gdy w grupie soli fizjologicznej (n=78) mediana czasu do ustąpienia objawów wynosiła 16,9 godziny [IQR: 11,9-34,5]. IQR wykorzystano do obliczenia odchylenia standardowego dla każdej grupy w oparciu o następujące założenie dla danych o rozkładzie normalnym: SD=IQR/1,35. Połączone odchylenie standardowe zostało następnie obliczone na podstawie wielkości próby i odchylenia standardowego każdej grupy z Self et al. (2020) [√((n1-1)*SD12 + (n2-1)*SD22)/(n1+n2-2))] i określono na 12,37. Aby ustalić wyższość zrównoważonych krystaloidów w porównaniu z solą fizjologiczną pod względem czasu do ustąpienia DKA, jako margines wyższości dla klinicznie istotnej różnicy wybrano 40% (=6,76 godziny) skrócenie czasu do ustąpienia DKA na podstawie konsensusu ekspertów i partnera pacjenta informacja zwrotna. Do obliczenia wielkości próby wybrano konserwatywny wskaźnik ścierania wynoszący 10%, ponieważ wskaźniki strat w okresie obserwacji powinny być niskie, biorąc pod uwagę charakter interwencji (płyny dożylne) i okres obserwacji (<24 godziny). Rzeczywisty współczynnik ścierania określony w tym badaniu pilotażowym będzie miał wpływ na obliczenie wielkości próby dla pełnoskalowego badania wieloośrodkowego. Dlatego, aby osiągnąć 80% mocy na 5% poziomie istotności przy równej alokacji, wielkość próby dla zrównoważonej grupy krystaloidów (mleczan Ringera) i grupy soli fizjologicznej, przy jednoczesnym uwzględnieniu 10% utraty do obserwacji i 25% redukcji w czasie do rozwiązania DKA, wynosi 516 uczestników (po 258 na grupę). Wielkość próby została obliczona przy użyciu metody Wanga i Ji (2020)16 dla typowych projektów badań klinicznych dostępnych na stronie http://riskcalc.org:3838/samplesize/.

Badacze planują przeprowadzić badanie na pełną skalę w 6 ośrodkach ED w ciągu 2 lat, co wymagałoby średniej minimalnej rekrutacji 86 uczestników na ośrodek (43 na ośrodek rocznie). Ta grupa badawcza nawiązała relacje z tymi innymi kanadyjskimi ED i wcześniej przeprowadziła udane badania. Jeśli do rekrutacji potrzebne będą dalsze miejsca, śledczy wykorzystają Sieć Kanadyjskich Badaczy ds. Kryzysowych (NCER).

Wielkość próby w badaniu pilotażowym W przypadku badania na pełną skalę należy rekrutować średnio co najmniej 43 uczestników rocznie na ośrodek. LHSC Victoria Campus ED leczy około 130 pacjentów z DKA rocznie, na podstawie danych szpitala dotyczących wspomagania decyzji z ostatniego roku podatkowego (1 marca 2019 r. – 29 lutego 2020 r.).

CKK według lokalizacji Pacjenci Victoria Hospital 130 (E1010) Cukrzyca typu 1 z kwasicą ketonową 70 (E1110) Cukrzyca typu 2 z kwasicą ketonową 51 (E1112) Cukrzyca typu 2 z kwasicą ketonową i mleczanową 1 (E1410) Cukrzyca nieokreślona z kwasicą ketonową 8

W oparciu o godziny pracy zespołu badawczego (07:00-23:00) i dane z przeszłości z czasów zgłaszania się potencjalnie kwalifikujących się pacjentów na SOR, badacze spodziewają się zbliżyć do co najmniej 104 (80%) kwalifikujących się pacjentów w rocznym okresie badania pilotażowego oraz aby osiągnąć cel wykonalności, należy zrekrutować co najmniej 43 uczestników (41,3%), do których się zwrócono. Według danych z podobnych wcześniejszych badań, badacze przewidują, że będą w stanie zrekrutować co najmniej 50% pacjentów, do których się zgłosili (docelowa wielkość próby to 52 pacjentów, po 26 w każdym ramieniu). Przy 104 pacjentach zgłaszanych rocznie, 90% dwustronny przedział ufności wokół przewidywanego wskaźnika rekrutacji będzie miał całkowitą szerokość 0,17, tj. dolną granicę 0,415 i górną granicę 0,585. Ponieważ dolna granica wyklucza minimalny cel wykonalności wynoszący 41,3%, badacze mogą mieć 90% pewności, że przyszłe badanie jest wykonalne.

RYZYKA Udział w tym badaniu jest całkowicie dobrowolny. Pacjenci mogą odmówić udziału, odmówić odpowiedzi na jakiekolwiek pytania lub wycofać się z badania w dowolnym momencie bez wpływu na ich przyszłą opiekę. Podpisując formularz zgody, uczestnicy nie zrzekają się żadnych praw. Jeśli wyrażą zgodę, otrzymają kopię listu informacyjnego.

Nie przewiduje się żadnego ryzyka związanego z udziałem w tym badaniu, poza niewielkim prawdopodobieństwem naruszenia prywatności danych zebranych podczas tego badania. Jednak zespół badawczy podejmie wszelkie niezbędne środki ostrożności, aby temu zapobiec i usunie wszelkie dane osobowe ze wszystkich formularzy zbierania danych.

KORZYŚCI Dla uczestników, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy mleczanowej Ringera, istnieje możliwość, że mogą odnieść korzyści z tej interwencji. Hipotetyczna korzyść z podania dożylnego mleczanu Ringera może obejmować szybsze ustąpienie DKA niż w przypadku podania dożylnego roztworu soli fizjologicznej. Nie ma jednak gwarancji, że uczestnicy odniosą osobiste korzyści z udziału w tym badaniu pilotażowym.

Badanie to wniesie ważną wiedzę na temat leczenia DKA. To badanie pilotażowe bezpośrednio poinformuje, czy możliwe jest przeprowadzenie pełnoskalowego badania klinicznego oceniającego zastosowanie mleczanu Ringera w porównaniu ze zwykłą solą fizjologiczną w ramach opieki nad DKA na SOR.