Fluidos intravenosos em adultos com cetoacidose diabética no departamento de emergência (BRISK-ED)

ANTECEDENTES E SIGNIFICADO A cetoacidose diabética (CAD) é uma complicação aguda da diabetes, potencialmente fatal, que requer tratamento com fluido intravenoso (IV) e insulina para corrigir a hiperglicemia e reverter a acidose. As diretrizes atuais de gerenciamento de CAD recomendam solução salina normal (cloreto de sódio a 0,9%) para ressuscitação e tratamento.1-3 No entanto, o teor de cloreto da solução salina é superior ao do plasma humano e pode causar acidose metabólica hiperclorêmica, principalmente quando administrado em grandes volumes (frequentemente necessário em pacientes com CAD). O uso de solução salina pode, portanto, piorar o quadro clínico de pacientes que já se encontram em estado acidótico.4-7 As alternativas à solução salina são cristaloides balanceados (p. Ringer's lactate-RL) que possuem concentrações de cloreto semelhantes ao plasma humano; portanto, o tratamento com cristaloides balanceados pode levar a uma resolução mais rápida da CAD. Um estudo recente (Self et al.) de pacientes do departamento de emergência (DE) apresentando CAD demonstrou que o tratamento com cristaloides balanceados resultou em resolução mais rápida da CAD em comparação com solução salina (13,0 vs 16,9 horas, p=0,004).8 Embora a diferença no tempo de resolução entre os grupos tenha sido pequena, os autores sugeriram que "a implementação consistente de intervenções que proporcionam pequenas melhorias nos resultados... pode se traduzir em melhorias substanciais na saúde da população e no funcionamento do sistema de saúde". No entanto, este estudo foi unicêntrico, não cego e foi uma análise post-hoc de subgrupo de ensaios concluídos (ou seja, SMART9 e SALT-ED10) e a potência não foi calculada prospectivamente. Outros estudos sobre este tópico foram limitados devido a pequenos tamanhos de amostra (45-77 pacientes), levando a um baixo poder com conclusões limitadas.11-14

OBJETIVO(S) DO ESTUDO; INCLUINDO OBJETIVOS E/OU HIPÓTESES ESPECÍFICOS Os investigadores levantam a hipótese de que os pacientes que recebem IV RL terão uma resolução mais rápida da CAD sem um aumento concomitante de resultados adversos quando comparados com solução salina normal. No entanto, um estudo piloto randomizado controlado (RCT) é necessário para avaliar a viabilidade de um futuro estudo multicêntrico. Os objetivos específicos para este estudo piloto são determinar a viabilidade de conduzir um RCT multicêntrico em grande escala e usar esses dados piloto para informar o futuro ensaio.

MÉTODOS Projeto e configuração Este será um ECR piloto triplo-cego, unicêntrico, avaliando a superioridade de IV RL (intervenção) em comparação com solução salina (comparador) no tratamento de pacientes adultos com DE apresentando CAD durante um período de um ano. O cenário do estudo é o Victoria Campus do Centro de Ciências da Saúde de Londres (LHSC), um centro acadêmico de atendimento terciário com aproximadamente 90.000 atendimentos de emergência/ano em Londres, Ontário. A condução do estudo estará de acordo com a declaração CONSORT para ensaios piloto de viabilidade.15

Procedimentos do estudo Triagem, consentimento e inscrição Durante o horário comercial dos dias úteis (segunda-feira, 0700-1700), os assistentes de pesquisa (RAs) farão a triagem e identificarão os pacientes elegíveis usando o quadro de rastreamento do ED. Eles abordarão o médico assistente para confirmar a elegibilidade antes de discutir o estudo com o paciente e solicitar o consentimento informado. Como o diagnóstico de CAD requer confirmação laboratorial, todos os pacientes com glicemia no local de atendimento confirmando hiperglicemia (≥14mmol/L) serão abordados para inscrição como um "possível paciente com CAD". Se o médico assistente concordar que a CAD é possível e o fluido IV for indicado, o fluido do estudo será administrado de acordo com o protocolo de randomização após o consentimento ser obtido. Se os pacientes forem inicialmente inscritos, mas o médico confirmar que eles não atendem aos critérios de CAD, eles serão excluídos da análise. Durante a noite e fim de semana, os RAs estarão disponíveis de plantão, porém a cobertura noturna (após as 23h) não será viável para este piloto. Após o expediente (e no caso de os processos do estudo serem afetados por uma pandemia prolongada de COVID-19), os médicos responsáveis ​​podem inscrever os pacientes diretamente, pois haverá pôsteres do estudo para descrever os processos de inscrição e os médicos receberão e-mails e lembretes pessoais sobre o recrutamento do estudo. A equipe do estudo revisará os registros diários de visitas ao pronto-socorro para identificar pacientes perdidos para triagem de viés.

Intervenção e comparador A intervenção é a administração de lactato de Ringer IV e o comparador é a administração de solução salina normal IV. A taxa de fluido do estudo ficará a critério do médico assistente (tanto ED quanto paciente internado, se consultado para admissão). Além dos fluidos administrados, não haverá outras alterações nos cuidados clínicos do paciente, e os pacientes receberão tratamento padrão para CAD, que pode incluir insulina, reposição de eletrólitos e/ou tratamento de suporte. Kits preparados na farmácia com 8 bolsas de 1L de fluido de estudo (em Self et al., foi dado um máximo de 7.090mL8) serão mantidos em um espaço seguro dentro do ED. Depois de embalados, os sacos IV podem ser usados ​​por 30 dias antes do vencimento. Se um kit for aberto, mas não for usado completamente, bolsas individuais de 1L podem ser devolvidas à farmácia para economizar custos.

Randomização, ocultação, ocultação de alocação Os pacientes inscritos serão randomizados em bloco para tratamento ou comparador em uma proporção de alocação de 1:1. O tamanho do bloco será desconhecido pelos investigadores e pelos envolvidos no atendimento ao paciente e será pequeno o suficiente para garantir o equilíbrio entre cada braço durante o estudo. A lista de randomização será preparada pela farmácia. Os pacientes, médicos assistentes e avaliadores de resultados serão cegos para o tratamento atribuído. A farmácia preparará uma cobertura opaca sobre cada bolsa de fluido dentro dos kits de estudo, que não será removida durante a infusão para manter o cegamento. Cada bolsa será rotulada com um número de kit e um código de barras escaneável para garantir que o paciente receba o fluido do estudo conforme solicitado, que será inserido em seu Registro de Administração de Medicação (Figura 1).

COLETA DE DADOS Os dados do estudo para cada paciente inscrito serão extraídos dos registros médicos eletrônicos do hospital para a plataforma de armazenamento de dados Lawson REDCap. Os dados do estudo incluirão informações demográficas mínimas (por exemplo, sexo, data de nascimento), o histórico médico do paciente (p. comorbidades, medicamentos), informações de emergência de chegada (por exemplo, CTAS, sinais vitais de chegada), intervenções hospitalares (p. fluidos IV administrados), resultados abrangentes de exames de sangue e informações de alta e resultados (por exemplo, tempo de permanência, intubação, diagnóstico).

ANÁLISE DE DADOS Os investigadores seguirão uma análise de intenção de tratar. Estatísticas descritivas serão usadas para resumir as características do paciente. Testes qui-quadrado com intervalos de confiança de 95% serão usados ​​para examinar diferenças em variáveis ​​categóricas entre os grupos, e testes t não pareados bicaudais serão usados ​​para comparar variáveis ​​contínuas. Para este estudo piloto, nenhuma análise interina, Conselho de Monitoramento de Segurança de Dados ou comitê de adjudicação está planejado, mas eles serão desenvolvidos para o teste em grande escala. Este estudo será registrado no ClinicalTrials.gov.

Tamanho da amostra O multicêntrico completo incluirá 516 participantes (258 por braço), assumindo α=0,05, poder=80%, alocação de 1:1, uma redução clinicamente importante mínima de 40% (6,76 horas) no tempo de resolução da CAD, e taxa de atrito de 10%. Este estudo será conduzido em 6 locais de DE ao longo de 2 anos. Com base nisso, o tamanho da amostra para este RCT piloto local é de 52 participantes (26 por braço).

Tamanho da amostra para estudo em escala total O cálculo do tamanho da amostra para este estudo foi baseado em um estudo de efeitos clínicos de cristaloides balanceados versus solução salina em adultos com cetoacidose diabética8, que comparou os efeitos clínicos de cristaloides balanceados com os efeitos clínicos de solução salina para o tratamento agudo em CAD em dois ensaios clínicos (Isotonic Solutions and Major Adverse Renal Events Trial [SMART]9 e o Saline Against Lactated Ringer's ou Plasma-Lyte in the Emergency Department [SALT-ED]10). O desfecho primário para esta comparação foi o tempo entre a apresentação do DE e a resolução da CAD, medido em horas. Auto et al. (2020) encontraram uma redução absoluta no tempo para resolução da CAD de 3,9 horas. No grupo de cristaloides balanceados (n=94), o tempo médio para resolução da CAD foi de 13,0 horas [IQR: 9,5-18,8], enquanto no grupo de solução salina (n=78) o tempo médio de resolução foi de 16,9 horas [IQR: 11,9-34,5]. O IQR foi usado para calcular o desvio padrão para cada grupo com base na seguinte suposição para dados normalmente distribuídos: SD=IQR/1,35. O desvio padrão agrupado foi então calculado com base no tamanho da amostra e desvio padrão de cada grupo de Self et al. (2020) estudo [√((n1-1)*SD12 + (n2- 1)*SD22)/(n1+n2-2))] e foi determinado como 12,37. Para estabelecer a superioridade de cristaloides balanceados versus solução salina no tempo de resolução da CAD, uma margem de superioridade para uma diferença clinicamente significativa foi escolhida para ser uma redução de 40% (= 6,76 horas) no tempo de resolução da CAD com base no consenso de especialistas e no parceiro do paciente opinião. Uma taxa de atrito conservadora de 10% foi selecionada para o cálculo do tamanho da amostra, pois as taxas de perda de acompanhamento devem ser baixas, dada a natureza da intervenção (fluidos IV) e o período de acompanhamento (<24 horas). A taxa de atrito real determinada por este estudo piloto informará o cálculo do tamanho da amostra para o estudo multicêntrico em grande escala. Portanto, para atingir 80% de poder no nível de significância de 5% com alocação igual, o tamanho da amostra para o grupo de cristaloides balanceados (Ringer's lactate) e o grupo de solução salina, enquanto representa uma perda de acompanhamento de 10% e uma redução de 25% no tempo até a resolução da CAD, é de 516 participantes (258 por grupo). O tamanho da amostra foi calculado usando o método16 de Wang e Ji (2020) para desenhos de estudos clínicos comuns disponíveis em http://riskcalc.org:3838/samplesize/.

Os investigadores planejam realizar o estudo em escala total em 6 locais de DE ao longo de 2 anos, o que exigiria um recrutamento mínimo médio de 86 participantes por local (43 por local por ano). Este grupo de pesquisa estabeleceu relações com esses outros DEs canadenses e já conduziu estudos bem-sucedidos. Se outros locais forem necessários para o recrutamento, os investigadores aproveitarão a Rede de Pesquisadores de Emergência Canadenses (NCER).

Tamanho da amostra para o teste piloto Para o teste completo, um mínimo de 43 participantes deve ser recrutado anualmente por local, em média. O LHSC Victoria Campus ED trata aproximadamente 130 pacientes com CAD anualmente, com base nos dados de Apoio à Decisão do hospital do ano fiscal mais recente (1º de março de 2019 a 29 de fevereiro de 2020).

CAD por pacientes do centro Victoria Hospital 130 (E1010) DM tipo 1 com cetoacidose 70 (E1110) DM tipo 2 com cetoacidose 51 (E1112) DM tipo 2 com ceto e acidose láctica 1 (E1410) DM não especificado com cetoacidose 8

Com base nas horas de cobertura da equipe de pesquisa (07:00-23:00) e nos dados anteriores do horário de apresentação no pronto-socorro de pacientes potencialmente elegíveis, os investigadores esperam abordar pelo menos 104 (80%) dos pacientes elegíveis no período de estudo piloto de um ano e um mínimo de 43 participantes abordados (41,3%) devem ser recrutados para atingir a meta de viabilidade. De acordo com dados de estudos anteriores semelhantes, os investigadores antecipam ser capazes de recrutar pelo menos 50% dos pacientes abordados (tamanho-alvo da amostra de 52 pacientes, 26 em cada braço). Com 104 pacientes abordados por ano, um intervalo de confiança bilateral de 90% em torno da taxa de recrutamento antecipada terá uma largura total de 0,17, ou seja, um limite inferior de 0,415 e um limite superior de 0,585. Como o limite inferior exclui a meta mínima de viabilidade de 41,3%, os investigadores podem ter 90% de confiança de que o estudo futuro é viável.

RISCOS A participação neste estudo é totalmente voluntária. Os pacientes podem se recusar a participar, recusar-se a responder a quaisquer perguntas ou retirar-se do estudo a qualquer momento, sem afetar seus cuidados futuros. Os participantes não renunciam a nenhum direito legal ao assinar o formulário de consentimento. Eles receberão uma cópia da carta de informações, caso estejam dispostos a consentir.

Não há riscos previstos para a participação neste estudo, além de uma baixa possibilidade de ocorrência de violação de privacidade com os dados coletados durante este estudo. No entanto, a equipe do estudo tomará todas as precauções necessárias para evitar que isso aconteça e removerá quaisquer identificadores pessoais de todos os formulários de coleta de dados.

BENEFÍCIOS Para os participantes que são randomizados para o Grupo Ringer's Lactate, existe a possibilidade de que eles possam se beneficiar desta intervenção. O benefício hipotético da administração do IV Ringer's Lactate pode incluir uma resolução melhorada e mais rápida da CAD do que se fosse administrado soro fisiológico IV. No entanto, não há garantia de que os participantes se beneficiarão pessoalmente da participação neste estudo piloto.

Este estudo contribuirá com conhecimentos importantes sobre o tratamento da CAD. Este estudo piloto informará diretamente se é possível um ensaio clínico em grande escala avaliando o uso de Ringer's Lactato em comparação com solução salina normal como parte do tratamento de CAD no pronto-socorro.