Intravenøse væsker hos voksne med diabetisk ketoacidose i akuttmottaket (BRISK-ED)

BAKGRUNN OG BETYDNING Diabetisk ketoacidose (DKA) er en akutt, livstruende komplikasjon av diabetes som krever behandling med intravenøs (IV) væske og insulin for å korrigere hyperglykemi og reversert acidose. Gjeldende retningslinjer for DKA-behandling anbefaler normalt saltvann (0,9 % natriumklorid) for gjenopplivning og behandling.1-3 Imidlertid er saltvannets kloridinnhold høyere enn i humant plasma og kan forårsake hyperkloremisk metabolsk acidose, spesielt når det administreres i store volumer (ofte nødvendig hos pasienter med DKA). Bruk av saltvann kan dermed forverre den kliniske tilstanden til pasienter som allerede er i acidotisk tilstand.4-7 Alternativer til saltvann er balanserte krystalloider (f.eks. Ringers laktat-RL) som har kloridkonsentrasjoner som ligner på humant plasma; derfor kan behandling med balanserte krystalloider føre til raskere DKA-oppløsning. En fersk studie (Self et al.) av akuttmottakspasienter (ED) med DKA viste at behandling med balanserte krystalloider resulterte i raskere DKA-oppløsning sammenlignet med saltvann (13,0 vs. 16,9 timer, p=0,004).8 Mens forskjellen i oppløsningstid mellom grupper var liten, foreslo forfatterne at "konsekvent implementering av intervensjoner som gir små forbedringer i resultater ... kan oversettes til betydelige forbedringer i befolkningens helse og helsesystemets funksjon." Imidlertid var denne studien enkeltsentrert, ikke-blind, og var en post-hoc undergruppeanalyse av fullførte forsøk (dvs. SMART9 og SALT-ED10) og kraft ble ikke beregnet prospektivt. Andre studier om dette emnet har vært begrenset på grunn av små utvalgsstørrelser (45-77 pasienter) som fører til lav effekt med begrensede konklusjoner.11-14

STUDIEMÅL; INKLUDERT SPESIFIKKE MÅL OG/ELLER HYPOTESER Etterforskerne antar at pasienter som administreres IV RL vil ha raskere DKA-oppløsning uten en samtidig økning i uønskede utfall sammenlignet med normalt saltvann. Imidlertid er en pilot randomisert kontrollert studie (RCT) nødvendig for å vurdere gjennomførbarheten av en fremtidig multisenterforsøk. De spesifikke målene for denne pilotstudien er å bestemme gjennomførbarheten av å gjennomføre en fullskala multisentrert RCT og å bruke disse pilotdataene til å informere om det fremtidige forsøket.

METODER Design og setting Dette vil være en enkeltsenter, trippelblind pilot-RCT som evaluerer overlegenheten til IV RL (intervensjon) sammenlignet med saltvann (komparator) ved behandling av voksne ED-pasienter som presenterer DKA over en ettårsperiode. Studiemiljøet er London Health Sciences Center (LHSC) Victoria Campus, et akademisk tertiæromsorgssenter med ~90 000 ED-besøk/år i London, Ontario. Studiegjennomføring vil være i samsvar med CONSORT-erklæringen for pilotforsøk.15

Studieprosedyrer Screening, samtykke og påmelding I arbeidstiden på hverdager (M-F 0700-1700), vil forskningsassistenter (RA) screene og identifisere kvalifiserte pasienter ved å bruke ED-sporingstavlen. De vil henvende seg til den behandlende legen for å bekrefte kvalifikasjonen før de diskuterer studien med pasienten og søker informert samtykke. Fordi diagnosen DKA krever laboratoriebekreftelse, vil alle pasienter med et punkt-of-care blodsukker som bekrefter hyperglykemi (≥14mmol/L) bli kontaktet for registrering som en "mulig DKA-pasient". Hvis behandlende lege samtykker i at DKA er mulig og IV-væske er indisert, vil studievæske gis i henhold til randomiseringsprotokollen etter at samtykke er innhentet. Hvis pasienter først blir registrert, men legen til slutt bekrefter at de ikke oppfyller DKA-kriteriene, vil de bli ekskludert fra analysen. I løpet av kvelds- og helgetimer vil RA-er være tilgjengelig på vakt, men nattdekning (etter kl. 23.00) vil ikke være mulig for denne piloten. Etter timer (og i tilfelle studieprosesser påvirkes av en langvarig COVID-19-pandemi), kan behandlende leger registrere pasienter direkte ettersom det vil være studieplakater for å skissere påmeldingsprosesser og leger vil motta e-post og personlige påminnelser om studierekruttering. Studiepersonell vil gjennomgå daglige ED-besøkslogger for å identifisere savnede pasienter for å screene for skjevhet.

Intervensjon og komparator Intervensjonen er administrering av IV Ringers laktat og komparatoren er administrering av IV normalt saltvann. Graden av studievæske vil være etter den behandlende legens (både ED og stasjonær pasient, hvis konsultert for innleggelse) skjønn. Bortsett fra væske som administreres, vil det ikke være andre endringer i pasientens kliniske behandling, og pasienter vil motta standard DKA-behandling som kan omfatte insulin, elektrolytterstatning og/eller støttebehandling. Apotek-forberedte sett med 8 x 1L poser med studievæske (i Self et al. ble det gitt maksimalt 7090mL8) vil bli oppbevart på et sikkert sted innenfor akuttmottaket. Når de er pakket, kan IV-poser brukes i 30 dager før utløp. Hvis et sett åpnes, men ikke brukes fullstendig, kan individuelle 1L-poser returneres til apoteket for å spare kostnadene.

Randomisering, blinding, tildelingsskjul Innrullerte pasienter vil blokkrandomiseres til behandling eller komparator i et allokeringsforhold på 1:1. Blokkens størrelse vil være ukjent for etterforskere og de som er involvert i pasientbehandling og vil være liten nok til å sikre balanse mellom hver arm gjennom hele forsøket. Randomiseringslisten vil bli utarbeidet av apoteket. Pasientene, behandlende leger og resultatbedømmere vil bli blindet for tildelt behandling. Apoteket vil forberede et ugjennomsiktig deksel over hver væskepose i studiesett, som ikke fjernes under infusjonen for å opprettholde blendingen. Hver pose vil være merket med et settnummer og skannbar strekkode for å sikre at pasienten mottar studievæske som bestilt, som vil bli lagt inn i journalen for medisinadministrasjon (Figur 1).

DATAINNSAMLING Studiedata for hver registrerte pasient vil bli abstrahert fra sykehusets elektroniske medisinske journaler til Lawson REDCap-datalagringsplattformen. Studiedata vil inneholde minimal demografisk informasjon (f.eks. kjønn, fødselsdato), pasientens sykehistorie (f.eks. komorbiditeter, medisiner), ankomst ED-informasjon (f.eks. CTAS, ankomstvitaler), sykehusintervensjoner (f.eks. IV-væsker administrert), omfattende blodprøveresultater og informasjon om utflod og utfall (f.eks. liggetid, intubasjon, diagnose).

DATAANALYSE Etterforskerne vil følge en intensjon-til-behandling-analyse. Beskrivende statistikk vil bli brukt for å oppsummere pasientkarakteristikker. Chi-kvadrat-tester med 95 % konfidensintervall vil bli brukt for å undersøke forskjeller i kategoriske variabler mellom grupper, og to-halede uparrede t-tester vil bli brukt for å sammenligne kontinuerlige variabler. For denne pilotstudien er det ikke planlagt noen interimsanalyse, datasikkerhetsovervåkingskomité eller bedømmelseskomité, men disse vil bli utviklet for fullskalaforsøket. Denne prøven vil bli registrert hos ClinicalTrials.gov.

Prøvestørrelse Den fullskala multisentrerte vil inkludere 516 deltakere (258 per arm), forutsatt α=0,05, kraft=80 %, 1:1 tildeling, en 40 % (6,76 timer) minimal klinisk viktig reduksjon i DKA-oppløsningstid, og 10 % avgang. Denne studien vil bli utført på 6 ED-steder over 2 år. Basert på dette er utvalgsstørrelsen for denne lokale pilot-RCT 52 deltakere (26 per arm).

Prøvestørrelse for fullskalaforsøk Prøvestørrelsesberegningen for denne studien var basert på en studie av kliniske effekter av balanserte krystalloider vs saltvann hos voksne med diabetisk ketoacidose8 som sammenlignet de kliniske effektene av balanserte krystalloider med de kliniske effektene av saltvann for akuttbehandlingen i DKA i to kliniske studier (Isotoniske løsninger og Major Adverse Renal Events Trial [SMART]9 og saltvann mot Lactated Ringers eller Plasma-Lyte i akuttmottaket [SALT-ED]10). Det primære resultatet for denne sammenligningen var tiden mellom ED-presentasjon og DKA-oppløsning, målt i timer. Self et al. (2020) fant en absolutt reduksjon i tid til DKA-oppløsning på 3,9 timer. I gruppen med balanserte krystalloider (n=94) var mediantiden til oppløsning av DKA 13,0 timer [IQR: 9,5-18,8], mens i saltvannsgruppen (n=78) var mediantiden til oppløsning 16,9 timer [IQR: 11,9-34,5]. IQR ble brukt til å beregne standardavviket for hver gruppe basert på følgende antakelse for normalfordelte data: SD=IQR/1.35. Det samlede standardavviket ble deretter beregnet basert på utvalgsstørrelsen og standardavviket for hver gruppe fra Self et al. (2020) studie [√((n1-1)*SD12 + (n2- 1)*SD22)/(n1+n2-2))] og ble bestemt til 12.37. For å etablere overlegenhet av balanserte krystalloider versus saltvann i tiden til oppløsning av DKA, ble en overlegenhetsmargin for en klinisk signifikant forskjell valgt til å være en 40 % (=6,76 timer) reduksjon i tid til oppløsning av DKA basert på ekspertkonsensus og pasientpartner tilbakemelding. En konservativ utmattelsesrate på 10 % ble valgt for prøvestørrelsesberegningen, da tap til oppfølgingsrater bør være lav gitt arten av intervensjonen (IV væsker) og oppfølgingsperiode (<24 timer). Den faktiske utmattelsesraten bestemt av denne pilotstudien vil gi grunnlag for beregningen av utvalgsstørrelsen for fullskala multisenterstudien. Derfor, for å oppnå 80 % kraft ved 5 % signifikansnivå med lik allokering, prøvestørrelsen for den balanserte krystalloidgruppen (Ringer's lactate) og saltvannsgruppen, mens den står for et tap på 10 % å følge opp og en 25 % reduksjon. i tid til DKA-oppløsning, er 516 deltakere (258 per gruppe). Prøvestørrelsen ble beregnet ved å bruke Wang og Jis (2020) metode16 for vanlige kliniske studiedesign tilgjengelig på http://riskcalc.org:3838/samplesize/.

Etterforskerne planlegger å gjennomføre fullskalaforsøket på 6 ED-steder over 2 år, noe som vil kreve en gjennomsnittlig minimumsrekruttering på 86 deltakere per sted (43 per sted per år). Denne forskningsgruppen har etablert relasjoner med disse andre kanadiske ED-ene og har tidligere utført vellykkede studier. Hvis det er behov for flere nettsteder for rekruttering, vil etterforskerne utnytte Network of Canadian Emergency Researchers (NCER).

Prøvestørrelse for pilotforsøk For fullskalaforsøket må minimum 43 deltakere rekrutteres årlig per sted i gjennomsnitt. LHSC Victoria Campus ED behandler ca. 130 pasienter med DKA årlig, basert på sykehusets Decision Support-data fra det siste regnskapsåret (1. mars 2019 - 29. februar 2020).

DKA etter nettstedspasienter Victoria Hospital 130 (E1010) Type 1 DM med ketoacidose 70 (E1110) Type 2 DM med ketoacidose 51 (E1112) Type 2 DM med keto- og laktacidose 1 (E1410) Uspesifisert DM med ketoacidose 8

Basert på forskerteamets timer med dekning (0700-2300) og tidligere data fra ED-presentasjonstid for potensielt kvalifiserte pasienter, forventer etterforskerne å nærme seg minst 104 (80 %) av kvalifiserte pasienter i den ettårige pilotstudieperioden, og en minimum 43 henvendte deltakere (41,3%) må rekrutteres for å nå gjennomførbarhetsmålet. I følge data fra lignende tidligere studier, forventer etterforskerne å kunne rekruttere minst 50 % av de henvendte pasientene (målprøvestørrelse på 52 pasienter, 26 i hver arm). Med 104 pasienter oppsøkt per år, vil et 90 % tosidig konfidensintervall rundt forventet rekrutteringsrate ha en total bredde på 0,17, dvs. en nedre grense på 0,415 og en øvre grense på 0,585. Fordi den nedre grensen utelukker minimumsgjennomførbarhetsmålet på 41,3 %, kan etterforskerne være 90 % sikre på at den fremtidige rettssaken er gjennomførbar.

RISIKO Deltagelse i denne studien er helt frivillig. Pasienter kan nekte å delta, nekte å svare på spørsmål eller trekke seg fra studien når som helst uten at det påvirker deres fremtidige behandling. Deltakere fraskriver seg ingen juridiske rettigheter ved å signere samtykkeskjemaet. De vil motta en kopi av informasjonsbrevet dersom de er villige til å samtykke.

Det er ingen forventet risiko ved å delta i denne studien, bortsett fra en liten mulighet for personvernbrudd med dataene samlet inn under denne studien. Studieteamet vil imidlertid ta alle nødvendige forholdsregler for å forhindre at dette skjer, og vil fjerne eventuelle personlige identifikatorer fra alle datainnsamlingsskjemaer.

FORDELER For deltakere som er randomisert til Ringers Laktatgruppe, er det en mulighet for at de kan ha nytte av denne intervensjonen. Den antatte fordelen ved administrering av IV Ringer's Lactate kan inkludere forbedret raskere oppløsning av DKA enn hvis IV normalt saltvann ble administrert. Det er imidlertid ingen garanti for at deltakerne vil ha personlig nytte av å delta i denne pilotstudien.

Denne studien vil bidra med viktig kunnskap om DKA-behandling. Denne pilotstudien vil direkte informere om en fullskala klinisk studie som evaluerer bruken av en Ringer's Lactate sammenlignet med vanlig saltvann som en del av DKA-pleie i ED er mulig.