Intravenøse væsker hos voksne med diabetisk ketoacidose på skadestuen (BRISK-ED)

BAGGRUND OG BETYDNING Diabetisk ketoacidose (DKA) er en akut, livstruende komplikation af diabetes, som kræver behandling med intravenøs (IV) væske og insulin for at korrigere hyperglykæmi og omvendt acidose. De nuværende retningslinjer for DKA-styring anbefaler normalt saltvand (0,9 % natriumchlorid) til genoplivning og behandling.1-3 Saltvands kloridindhold er imidlertid højere end i humant plasma og kan forårsage en hyperchloræmisk metabolisk acidose, især når det administreres i store mængder (ofte nødvendigt hos patienter med DKA). Brug af saltvand kan således forværre den kliniske tilstand hos patienter, der allerede er i en acidotisk tilstand.4-7 Alternativer til saltvand er balancerede krystalloider (f.eks. Ringers lactat-RL), som har chloridkoncentrationer svarende til humant plasma; derfor kan behandling med afbalancerede krystalloider føre til hurtigere DKA-opløsning. En nylig undersøgelse (Self et al.) af akutmodtagelsespatienter (ED) med DKA viste, at behandling med balancerede krystalloider resulterede i hurtigere DKA-opløsning sammenlignet med saltvand (13,0 vs. 16,9 timer, p=0,004).8 Mens forskellen i opløsningstid mellem grupper var lille, foreslog forfatterne, at "konsekvent implementering af interventioner, der leverer små forbedringer i resultater ... kan omsættes til væsentlige forbedringer i befolkningens sundhed og sundhedssystemets funktion." Imidlertid var denne undersøgelse enkeltcentreret, ikke-blindet og var en post-hoc undergruppeanalyse af afsluttede forsøg (dvs. SMART9 og SALT-ED10) og effekt blev ikke beregnet prospektivt. Andre undersøgelser om dette emne har været begrænset på grund af små stikprøvestørrelser (45-77 patienter), der fører til lav effekt med begrænsede konklusioner.11-14

STUDIEMÅL; INKLUSIVE SPECIFIKKE MÅL OG/ELLER HYPOTESER Efterforskerne antager, at patienter, der administreres IV RL, vil have hurtigere DKA-opløsning uden en samtidig stigning i uønskede resultater sammenlignet med normalt saltvand. Imidlertid er et pilot randomiseret kontrolleret forsøg (RCT) nødvendigt for at vurdere gennemførligheden af ​​et fremtidigt multicenterforsøg. De specifikke mål for denne pilotundersøgelse er at bestemme gennemførligheden af ​​at udføre en fuldskala multicentreret RCT og at bruge disse pilotdata til at informere om det fremtidige forsøg.

METODER Design og indstilling Dette vil være en enkelt-center, triple-blind pilot-RCT, der evaluerer overlegenheden af ​​IV RL (intervention) sammenlignet med saltvand (komparator) ved behandling af voksne ED-patienter med DKA over en etårig periode. Studiemiljøet er London Health Sciences Center (LHSC)'s Victoria Campus, et akademisk tertiært plejecenter med ~90.000 ED-besøg om året i London, Ontario. Studiegennemførelsen vil være i overensstemmelse med CONSORT-erklæringen for pilotforsøg.15

Undersøgelsesprocedurer Screening, samtykke og tilmelding I arbejdstiden på hverdage (M-F 0700-1700) vil forskningsassistenter (RA'er) screene og identificere kvalificerede patienter ved hjælp af ED-sporingstavlen. De vil henvende sig til den behandlende læge for at bekræfte berettigelsen, før de diskuterer undersøgelsen med patienten og søger informeret samtykke. Fordi diagnosen DKA kræver laboratoriebekræftelse, vil alle patienter med et point-of-care blodsukker, der bekræfter hyperglykæmi (≥14mmol/L), blive kontaktet med henblik på optagelse som "mulig DKA-patient". Hvis den behandlende læge er indforstået med, at DKA er mulig, og IV-væske er indiceret, vil undersøgelsesvæske blive administreret i henhold til randomiseringsprotokollen, efter samtykke er opnået. Hvis patienter initialt er indskrevet, men lægen i sidste ende bekræfter, at de ikke opfylder DKA-kriterierne, vil de blive udelukket fra analysen. I aften- og weekendtimerne vil RA'er være tilgængelige på vagt, men natdækning (efter kl. 23.00) vil ikke være mulig for denne pilot. Efter timer (og i tilfælde af at undersøgelsesprocesser er påvirket af en langvarig COVID-19-pandemi), kan behandlende læger tilmelde patienter direkte, da der vil være studieplakater til at skitsere tilmeldingsprocesser, og læger vil modtage e-mail og personlige påmindelser om undersøgelsesrekruttering. Undersøgelsespersonale vil gennemgå daglige ED-besøgslogfiler for at identificere savnede patienter for at screene for bias.

Intervention og komparator Interventionen er administration af IV Ringers laktat og komparatoren er administration af IV normalt saltvand. Studievæskehastigheden vil være efter den behandlende læges (både ED og indlagte patienter, hvis konsulteret med henblik på indlæggelse) skøn. Ud over indgivet væske vil der ikke være andre ændringer i patientens kliniske pleje, og patienterne vil modtage standard DKA-behandling, som kan omfatte insulin, elektrolytterstatning og/eller understøttende behandling. Apoteksforberedte sæt med 8 x 1L poser med undersøgelsesvæske (i Self et al. blev der givet maksimalt 7090mL8) vil blive opbevaret på et sikkert sted i ED. Når de er pakket, er IV-poser brugbare i 30 dage før udløb. Hvis et kit er åbnet, men ikke brugt fuldstændigt, kan individuelle 1L poser returneres til apoteket for at spare omkostninger.

Randomisering, blinding, tildelingsskjul Indskrevne patienter vil blive blokrandomiseret til behandling eller komparator i et tildelingsforhold på 1:1. Blokstørrelsen vil være ukendt for efterforskere og de involverede i patientbehandling og vil være lille nok til at sikre balance mellem hver arm under hele forsøget. Randomiseringslisten vil blive udarbejdet af apoteket. Patienterne, behandlende læger og resultatbedømmere vil blive blindet for den tildelte behandling. Apoteket vil forberede et uigennemsigtigt betræk over hver væskepose i undersøgelsessættene, som ikke fjernes under infusionen for at opretholde blænding. Hver pose vil være mærket med et sætnummer og scanbar stregkode for at sikre, at patienten modtager undersøgelsesvæske som bestilt, som vil blive indtastet i deres medicinadministrationsjournal (Figur 1).

DATAINDSAMLING Studiedata for hver tilmeldt patient vil blive abstraheret fra hospitalets elektroniske lægejournaler til Lawson REDCap-datalagringsplatformen. Undersøgelsesdata vil omfatte minimal demografisk information (f.eks. køn, fødselsdato), patientens sygehistorie (f.eks. komorbiditeter, medicin), ankomst ED-information (f.eks. CTAS, ankomstvitals), hospitalsinterventioner (f.eks. IV-væsker administreret), omfattende blodprøveresultater og oplysninger om udledning og udfald (f.eks. liggetid, intubation, diagnose).

DATAANALYSE Efterforskerne vil følge en intention-to-treat-analyse. Beskrivende statistik vil blive brugt til at opsummere patientkarakteristika. Chi-kvadrat-test med 95% konfidensintervaller vil blive brugt til at undersøge forskelle i kategoriske variabler mellem grupper, og to-halede uparrede t-test vil blive brugt til at sammenligne kontinuerte variable. Til denne pilotundersøgelse er der ikke planlagt nogen foreløbig analyse, datasikkerhedsovervågningsnævn eller bedømmelsesudvalg, men disse vil blive udviklet til fuldskalaforsøget. Dette forsøg vil blive registreret hos ClinicalTrials.gov.

Prøvestørrelse Den fuldskala multicentrerede vil omfatte 516 deltagere (258 pr. arm), forudsat α=0,05, effekt=80 %, 1:1 tildeling, en 40 % (6,76 timer) minimal klinisk vigtig reduktion i DKA-opløsningstid, og 10% nedslidning. Dette forsøg vil blive udført på 6 ED-steder over 2 år. Baseret på dette er stikprøvestørrelsen for denne lokale pilot-RCT 52 deltagere (26 pr. arm).

Prøvestørrelse for fuldskalaforsøg Prøvestørrelsesberegningen for dette forsøg var baseret på en undersøgelse af kliniske effekter af balancerede krystalloider vs saltvand hos voksne med diabetisk ketoacidose8, som sammenlignede de kliniske effekter af balancerede krystalloider med de kliniske virkninger af saltvand til den akutte behandling i DKA i to kliniske forsøg (Isotoniske løsninger og Major Adverse Renal Events Trial [SMART]9 og saltvand mod Lactated Ringers eller Plasma-Lyte i Akutafdelingen [SALT-ED]10). Det primære resultat for denne sammenligning var tiden mellem ED-præsentation og DKA-opløsning, målt i timer. Self et al. (2020) fandt en absolut reduktion i tid til DKA-opløsning på 3,9 timer. I gruppen af ​​balancerede krystalloider (n=94) var mediantiden til opløsning af DKA 13,0 timer [IQR: 9,5-18,8], mens i saltvandsgruppen (n=78) var mediantiden til opløsning 16,9 timer [IQR: 11,9-34,5]. IQR blev brugt til at beregne standardafvigelsen for hver gruppe baseret på følgende antagelse for normalfordelte data: SD=IQR/1,35. Den samlede standardafvigelse blev derefter beregnet baseret på prøvestørrelsen og standardafvigelsen for hver gruppe fra Self et al. (2020) undersøgelse [√((n1-1)*SD12 + (n2- 1)*SD22)/(n1+n2-2))] og blev bestemt til 12,37. For at fastslå overlegenheden af ​​balancerede krystalloider i forhold til saltvand i tiden til opløsning af DKA, blev en overlegenhedsmargin for en klinisk signifikant forskel valgt til at være en 40 % (=6,76 timer) reduktion i tiden til opløsning af DKA baseret på ekspertkonsensus og patientpartner. feedback. En konservativ nedslidningsrate på 10 % blev valgt til prøvestørrelsesberegningen, da tabet til opfølgningsrater burde være lavt givet arten af ​​interventionen (IV væsker) og opfølgningsperioden (<24 timer). Den faktiske nedslidningsrate bestemt af denne pilotundersøgelse vil være grundlaget for beregningen af ​​stikprøvestørrelsen for fuldskala multicenterundersøgelsen. For at opnå 80 % kraft på 5 % signifikansniveauet med ligelig fordeling, skal prøvestørrelsen for gruppen af ​​balancerede krystalloider (Ringer's lactate) og saltvandsgruppen, mens den tegner sig for et tab på 10 % at følge op og en reduktion på 25 % i tid til DKA-opløsning, er 516 deltagere (258 pr. gruppe). Prøvestørrelsen blev beregnet ved hjælp af Wang og Ji's (2020) metode16 for almindelige kliniske undersøgelsesdesign, der er tilgængelige på http://riskcalc.org:3838/samplesize/.

Efterforskerne planlægger at udføre fuldskalaforsøget på 6 ED-steder over 2 år, hvilket ville kræve en gennemsnitlig minimumsrekruttering på 86 deltagere pr. sted (43 pr. sted pr. år). Denne forskergruppe har etableret relationer med disse andre canadiske ED'er og har tidligere udført vellykkede undersøgelser. Hvis der er behov for yderligere websteder til rekruttering, vil efterforskerne udnytte Network of Canadian Emergency Researchers (NCER).

Prøvestørrelse for pilotforsøg For fuldskalaforsøget skal der i gennemsnit rekrutteres mindst 43 deltagere årligt pr. sted. LHSC Victoria Campus ED behandler cirka 130 patienter med DKA årligt baseret på hospitalets beslutningsstøttedata fra det seneste regnskabsår (1. marts 2019 - 29. februar 2020).

DKA by Site Patients Victoria Hospital 130 (E1010) Type 1 DM med ketoacidose 70 (E1110) Type 2 DM med ketoacidose 51 (E1112) Type 2 DM med keto & laktacidose 1 (E1410) Uspecificeret DM med ketoacidose 8

Baseret på forskerholdets timers dækning (0700-2300) og tidligere data fra ED-præsentationstidspunkt for potentielt kvalificerede patienter, forventer efterforskerne at nærme sig mindst 104 (80 %) af kvalificerede patienter i den etårige pilotundersøgelsesperiode, og en minimum 43 henvendte deltagere (41,3%) skal rekrutteres for at nå gennemførlighedsmålet. Ifølge data fra lignende tidligere forsøg forventer efterforskerne at være i stand til at rekruttere mindst 50 % af de henvendte patienter (målprøvestørrelse på 52 patienter, 26 i hver arm). Med 104 patienter henvendt om året vil et 90 % tosidet konfidensinterval omkring den forventede rekrutteringsrate have en samlet bredde på 0,17, dvs. en nedre grænse på 0,415 og en øvre grænse på 0,585. Fordi den nedre grænse udelukker minimumsgennemførlighedsmålet på 41,3 %, kan efterforskerne være 90 % sikre på, at det fremtidige forsøg er gennemførligt.

RISICI Deltagelse i denne undersøgelse er helt frivillig. Patienter kan til enhver tid nægte at deltage, nægte at besvare spørgsmål eller trække sig fra undersøgelsen, uden at det påvirker deres fremtidige pleje. Deltagerne giver ikke afkald på nogen juridiske rettigheder ved at underskrive samtykkeerklæringen. De vil modtage en kopi af informationsbrevet, hvis de er villige til at give sit samtykke.

Der er ingen forventede risici ved at deltage i denne undersøgelse, udover en lav mulighed for et brud på privatlivets fred med de data, der er indsamlet under denne undersøgelse. Undersøgelsesteamet vil dog tage alle nødvendige forholdsregler for at forhindre dette i at ske og vil fjerne eventuelle personlige identifikatorer fra alle dataindsamlingsformularer.

FORDELE For deltagere, der er randomiseret til Ringers Laktatgruppe, er der mulighed for, at de kan få gavn af denne intervention. Den hypotesemæssige fordel ved administration af IV Ringer's Lactat kan omfatte forbedret hurtigere opløsning af DKA, end hvis IV normalt saltvand blev administreret. Der er dog ingen garanti for, at deltagerne personligt vil drage fordel af at deltage i denne pilotundersøgelse.

Denne undersøgelse vil bidrage med vigtig viden om DKA-behandling. Denne pilotundersøgelse vil direkte informere, om et fuldskala klinisk forsøg, der evaluerer brugen af ​​en Ringer's Lactat sammenlignet med normalt saltvand som en del af DKA-pleje i ED er muligt.