Intravenöse Flüssigkeiten bei Erwachsenen mit diabetischer Ketoazidose in der Notaufnahme (BRISK-ED)

HINTERGRUND UND BEDEUTUNG Diabetische Ketoazidose (DKA) ist eine akute, lebensbedrohliche Komplikation von Diabetes, die eine Behandlung mit intravenöser (IV) Flüssigkeit und Insulin erfordert, um Hyperglykämie zu korrigieren und Azidose umzukehren. Die aktuellen DKA-Managementrichtlinien empfehlen normale Kochsalzlösung (0,9 % Natriumchlorid) zur Wiederbelebung und Behandlung.1-3 Der Chloridgehalt von Kochsalzlösung ist jedoch höher als der von menschlichem Plasma und kann eine hyperchlorämische metabolische Azidose verursachen, insbesondere wenn sie in großen Mengen verabreicht wird (häufig erforderlich bei Patienten mit DKA). Die Verwendung von Kochsalzlösung kann daher den klinischen Zustand von Patienten verschlechtern, die sich bereits in einem übersäuerten Zustand befinden.4-7 Alternativen zu Kochsalzlösung sind balancierte Kristalloide (z. Ringer-Laktat-RL), die ähnliche Chloridkonzentrationen wie menschliches Plasma aufweisen; Daher kann die Behandlung mit balancierten Kristalloiden zu einer schnelleren Auflösung der DKA führen. Eine kürzlich durchgeführte Studie (Self et al.) mit Patienten in der Notaufnahme (ED), die sich mit DKA vorstellten, zeigte, dass die Behandlung mit balancierten Kristalloiden im Vergleich zu Kochsalzlösung zu einer schnelleren Auflösung der DKA führte (13,0 vs. 16,9 Stunden, p = 0,004).8 Während der Unterschied in der Lösungszeit zwischen den Gruppen gering war, schlugen die Autoren vor, dass „eine konsequente Umsetzung von Interventionen, die kleine Verbesserungen der Ergebnisse liefern, zu erheblichen Verbesserungen der Gesundheit der Bevölkerung und der Funktion des Gesundheitssystems führen kann“. Diese Studie war jedoch monozentrisch, nicht verblindet und eine Post-hoc-Untergruppenanalyse abgeschlossener Studien (d. h. SMART9 und SALT-ED10) und die Leistung wurde nicht prospektiv berechnet. Andere Studien zu diesem Thema waren aufgrund kleiner Stichprobengrößen (45-77 Patienten) begrenzt, was zu einer geringen Aussagekraft mit begrenzten Schlussfolgerungen führte.11-14

LERNZIELE); EINSCHLIESSLICH SPEZIFISCHER ZIELE UND/ODER HYPOTHESEN Die Forscher gehen von der Hypothese aus, dass Patienten, denen IV RL verabreicht wird, im Vergleich zu normaler Kochsalzlösung eine schnellere Auflösung der DKA ohne gleichzeitige Zunahme der Nebenwirkungen erfahren werden. Allerdings ist eine randomisierte kontrollierte Pilotstudie (RCT) erforderlich, um die Machbarkeit einer zukünftigen multizentrischen Studie zu beurteilen. Die spezifischen Ziele dieser Pilotstudie bestehen darin, die Machbarkeit der Durchführung einer umfassenden multizentrischen RCT zu ermitteln und diese Pilotdaten zur Information für die zukünftige Studie zu verwenden.

METHODEN Design und Setting Dies wird eine Single-Center-Triple-Blind-Pilot-RCT sein, die die Überlegenheit von IV RL (Intervention) im Vergleich zu Kochsalzlösung (Komparator) bei der Behandlung von erwachsenen ED-Patienten mit DKA über einen Zeitraum von einem Jahr bewertet. Die Studienumgebung ist der Victoria Campus des London Health Sciences Centre (LHSC), ein akademisches Zentrum für tertiäre Versorgung mit ~ 90.000 ED-Besuchen / Jahr in London, Ontario. Die Studiendurchführung erfolgt in Übereinstimmung mit der CONSORT-Erklärung für Pilotmachbarkeitsstudien.15

Studienverfahren Screening, Zustimmung und Registrierung Während der Geschäftszeiten an Wochentagen (M-F 0700-1700) werden Forschungsassistenten (RAs) geeignete Patienten unter Verwendung des ED-Tracking-Boards untersuchen und identifizieren. Sie wenden sich an den behandelnden Arzt, um die Eignung zu bestätigen, bevor sie die Studie mit dem Patienten besprechen und eine Einverständniserklärung einholen. Da die Diagnose einer DKA eine Laborbestätigung erfordert, werden alle Patienten mit einer Point-of-Care-Blutglukose, die eine Hyperglykämie (≥14 mmol/l) bestätigt, für die Aufnahme als „möglicher DKA-Patient“ angesprochen. Wenn der behandelnde Arzt zustimmt, dass eine DKA möglich ist und IV-Flüssigkeit indiziert ist, wird Studienflüssigkeit gemäß dem Randomisierungsprotokoll verabreicht, nachdem die Zustimmung eingeholt wurde. Wenn Patienten zunächst aufgenommen werden, aber der Arzt letztendlich bestätigt, dass sie die DKA-Kriterien nicht erfüllen, werden sie von der Analyse ausgeschlossen. Während der Abend- und Wochenendstunden sind RAs auf Abruf verfügbar, jedoch ist eine nächtliche Abdeckung (nach 23:00 Uhr) für dieses Pilotprojekt nicht möglich. Außerhalb der Geschäftszeiten (und für den Fall, dass Studienprozesse von einer anhaltenden COVID-19-Pandemie betroffen sind) können behandelnde Ärzte Patienten direkt einschreiben, da es Studienposter geben wird, auf denen die Einschreibungsverfahren skizziert werden, und Ärzte erhalten E-Mail- und persönliche Erinnerungen an die Rekrutierung von Studien. Das Studienpersonal überprüft die täglichen ED-Besuchsprotokolle, um versäumte Patienten zu identifizieren und auf Bias zu untersuchen.

Intervention und Vergleichstherapie Die Intervention ist die intravenöse Verabreichung von Ringer-Laktat und die Vergleichstherapie ist die intravenöse Verabreichung von normaler Kochsalzlösung. Die Rate der Studienflüssigkeit liegt im Ermessen des behandelnden Arztes (sowohl ED als auch stationär, wenn er für die Aufnahme konsultiert wird). Abgesehen von der verabreichten Flüssigkeit gibt es keine weiteren Änderungen an der klinischen Versorgung des Patienten, und die Patienten erhalten eine Standard-DKA-Behandlung, die Insulin, Elektrolytersatz und/oder unterstützende Maßnahmen umfassen kann. Von der Apotheke hergestellte Kits mit 8 x 1-l-Beuteln mit Studienflüssigkeit (bei Self et al. wurden maximal 7090 ml gegeben8) werden in einem sicheren Raum innerhalb der Notaufnahme aufbewahrt. Nach dem Verpacken sind IV-Beutel 30 Tage vor dem Verfallsdatum verwendbar. Wenn ein Kit geöffnet, aber nicht vollständig verwendet wird, können einzelne 1-Liter-Beutel an die Apotheke zurückgegeben werden, um Kosten zu sparen.

Randomisierung, Verblindung, Verschleierung der Zuweisung Eingeschriebene Patienten werden in einem Zuweisungsverhältnis von 1:1 block-randomisiert zu einer Behandlung oder einem Vergleichspräparat. Die Blockgröße ist den Forschern und den an der Patientenversorgung Beteiligten unbekannt und klein genug, um während der gesamten Studie ein Gleichgewicht zwischen den einzelnen Armen zu gewährleisten. Die Randomisierungsliste wird von der Apotheke erstellt. Die Patienten, behandelnden Ärzte und Ergebnisbewerter werden gegenüber der zugewiesenen Behandlung verblindet. Die Apotheke wird eine undurchsichtige Abdeckung über jedem Flüssigkeitsbeutel in den Studienkits anfertigen, die während der Infusion nicht entfernt wird, um die Verblindung aufrechtzuerhalten. Jeder Beutel wird mit einer Kit-Nummer und einem scanbaren Strichcode gekennzeichnet, um sicherzustellen, dass der Patient die bestellte Studienflüssigkeit erhält, die in seinem Medikationsverabreichungsprotokoll eingetragen wird (Abbildung 1).

DATENSAMMLUNG Studiendaten für jeden aufgenommenen Patienten werden aus den elektronischen Krankenakten des Krankenhauses in die Datenspeicherplattform Lawson REDCap übertragen. Die Studiendaten enthalten minimale demografische Informationen (z. Geschlecht, Geburtsdatum), die Krankengeschichte des Patienten (z. Komorbiditäten, Medikamente), Ankunfts-ED-Informationen (z. CTAS, Vitalwerte bei Ankunft), Krankenhauseingriffe (z. intravenös verabreichte Flüssigkeiten), umfassende Blutuntersuchungsergebnisse sowie Entlassungs- und Ergebnisinformationen (z. Aufenthaltsdauer, Intubation, Diagnose).

DATENANALYSE Die Ermittler führen eine Intention-to-treat-Analyse durch. Deskriptive Statistiken werden verwendet, um Patientenmerkmale zusammenzufassen. Chi-Quadrat-Tests mit Konfidenzintervallen von 95 % werden verwendet, um Unterschiede in kategorialen Variablen zwischen Gruppen zu untersuchen, und zweiseitige ungepaarte t-Tests werden verwendet, um kontinuierliche Variablen zu vergleichen. Für diese Pilotstudie ist keine Zwischenanalyse, kein Datensicherheitsüberwachungsgremium oder Entscheidungsausschuss geplant, aber diese werden für den umfassenden Versuch entwickelt. Diese Studie wird bei ClinicalTrials.gov registriert.

Stichprobengröße Die vollständige multizentrische Studie umfasst 516 Teilnehmer (258 pro Arm) unter der Annahme von α = 0,05, Leistung = 80 %, 1:1-Zuteilung, einer 40 % (6,76 Stunden) minimalen klinisch relevanten Reduzierung der DKA-Auflösungszeit, und 10 % Fluktuationsrate. Diese Studie wird über 2 Jahre an 6 ED-Standorten durchgeführt. Auf dieser Grundlage beträgt die Stichprobengröße für diese lokale Pilot-RCT 52 Teilnehmer (26 pro Arm).

Stichprobengröße für groß angelegte Studie Die Berechnung der Stichprobengröße für diese Studie basierte auf einer Studie über die klinischen Wirkungen von ausgewogenen Kristalloiden im Vergleich zu Kochsalzlösung bei Erwachsenen mit diabetischer Ketoazidose8, in der die klinischen Wirkungen von ausgewogenen Kristalloiden mit den klinischen Wirkungen von Kochsalzlösung für die Akutbehandlung verglichen wurden bei DKA in zwei klinischen Studien (Isotonic Solutions and Major Adverse Renal Events Trial [SMART]9 und the Saline Against Lactated Ringer's or Plasma-Lyte in the Emergency Department [SALT-ED]10). Das primäre Ergebnis für diesen Vergleich war die Zeit zwischen ED-Präsentation und DKA-Auflösung, gemessen in Stunden. Selfet al. (2020) fanden eine absolute Verkürzung der Zeit bis zur DKA-Auflösung von 3,9 Stunden. In der Gruppe mit ausgeglichenen Kristalloiden (n = 94) betrug die mediane Zeit bis zur Auflösung der DKA 13,0 Stunden [IQR: 9,5–18,8], während in der Gruppe mit Kochsalzlösung (n=78) die mediane Zeit bis zur Auflösung 16,9 Stunden betrug [IQR: 11,9–34,5]. Der IQR wurde verwendet, um die Standardabweichung für jede Gruppe basierend auf der folgenden Annahme für normalverteilte Daten zu berechnen: SD = IQR/1,35. Die gepoolte Standardabweichung wurde dann basierend auf der Stichprobengröße und der Standardabweichung jeder Gruppe aus der Studie von Self et al. berechnet. (2020) Studie [√((n1-1)*SD12 + (n2-1)*SD22)/(n1+n2-2))] und wurde mit 12,37 bestimmt. Um die Überlegenheit von balancierten Kristalloiden gegenüber Kochsalzlösung in der Zeit bis zum Abklingen der DKA festzustellen, wurde eine Überlegenheitsspanne für einen klinisch signifikanten Unterschied als 40 % (= 6,76 Stunden) kürzere Zeit bis zum Abklingen der DKA gewählt, basierend auf Expertenkonsens und Patientenpartner Rückmeldung. Für die Berechnung des Stichprobenumfangs wurde eine konservative Fluktuationsrate von 10 % gewählt, da die Loss-to-Follow-up-Raten angesichts der Art des Eingriffs (IV-Flüssigkeiten) und des Follow-up-Zeitraums (< 24 Stunden) gering sein sollten. Die durch diese Pilotstudie ermittelte tatsächliche Fluktuationsrate wird in die Berechnung der Stichprobengröße für die umfassende multizentrische Studie einfließen. Um 80 % Power auf dem 5 %-Signifikanzniveau bei gleicher Verteilung zu erreichen, muss die Stichprobengröße für die Gruppe mit ausgeglichenen Kristalloiden (Ringer-Laktat) und die Gruppe mit Kochsalzlösung daher einen Verlust von 10 % für die Nachverfolgung und eine Reduzierung von 25 % berücksichtigen Pünktlich zum DKA-Beschluss sind es 516 Teilnehmer (258 pro Gruppe). Die Stichprobengröße wurde anhand der Methode von Wang und Ji (2020)16 für gängige klinische Studiendesigns berechnet, die unter http://riskcalc.org:3838/samplesize/ verfügbar ist.

Die Prüfärzte planen, die groß angelegte Studie an 6 ED-Standorten über 2 Jahre durchzuführen, was eine durchschnittliche Mindestrekrutierung von 86 Teilnehmern pro Standort (43 pro Standort pro Jahr) erfordern würde. Diese Forschungsgruppe hat Beziehungen zu diesen anderen kanadischen EDs aufgebaut und zuvor erfolgreiche Studien durchgeführt. Wenn weitere Standorte für die Rekrutierung benötigt werden, werden die Ermittler das Network of Canadian Emergency Researchers (NCER) nutzen.

Stichprobengröße für den Pilotversuch Für den groß angelegten Versuch müssen jährlich durchschnittlich mindestens 43 Teilnehmer pro Standort rekrutiert werden. Das LHSC Victoria Campus ED behandelt jährlich etwa 130 Patienten mit DKA, basierend auf den Decision Support-Daten des Krankenhauses aus dem letzten Geschäftsjahr (1. März 2019 - 29. Februar 2020).

DKA nach Standortpatienten Victoria Hospital 130 (E1010) Typ 1 DM mit Ketoazidose 70 (E1110) Typ 2 DM mit Ketoazidose 51 (E1112) Typ 2 DM mit Keto & Laktatazidose 1 (E1410) Nicht näher bezeichneter DM mit Ketoazidose 8

Basierend auf den Versorgungsstunden des Forschungsteams (0700-2300) und früheren Daten aus der ED-Präsentationszeit potenziell geeigneter Patienten erwarten die Prüfärzte, dass sie mindestens 104 (80 %) der geeigneten Patienten in der einjährigen Pilotstudienperiode ansprechen werden, und a Mindestens 43 angesprochene Teilnehmer (41,3 %) müssen rekrutiert werden, um das Durchführbarkeitsziel zu erreichen. Gemäß Daten aus ähnlichen früheren Studien gehen die Prüfärzte davon aus, dass sie mindestens 50 % der kontaktierten Patienten rekrutieren können (Zielstichprobengröße von 52 Patienten, 26 in jedem Arm). Bei 104 angesprochenen Patienten pro Jahr hat ein zweiseitiges 90-%-Konfidenzintervall um die erwartete Rekrutierungsrate herum eine Gesamtbreite von 0,17, d. h. eine untere Grenze von 0,415 und eine obere Grenze von 0,585. Da die Untergrenze das minimale Durchführbarkeitsziel von 41,3 % ausschließt, können sich die Prüfärzte zu 90 % sicher sein, dass die zukünftige Studie durchführbar ist.

RISIKEN Die Teilnahme an dieser Studie ist vollkommen freiwillig. Die Patienten können die Teilnahme verweigern, die Beantwortung von Fragen verweigern oder die Studie jederzeit ohne Auswirkung auf ihre zukünftige Behandlung beenden. Die Teilnehmer verzichten durch die Unterzeichnung der Einwilligungserklärung auf keinerlei Rechtsansprüche. Sie erhalten eine Kopie des Informationsschreibens, wenn sie damit einverstanden sind.

Es gibt keine erwarteten Risiken für die Teilnahme an dieser Studie, abgesehen von einer geringen Wahrscheinlichkeit einer Verletzung der Privatsphäre bei den während dieser Studie gesammelten Daten. Das Studienteam wird jedoch alle notwendigen Vorkehrungen treffen, um dies zu verhindern, und alle persönlichen Identifikatoren aus allen Datenerfassungsformularen entfernen.

VORTEILE Für Teilnehmer, die in die Ringer-Laktat-Gruppe randomisiert wurden, besteht die Möglichkeit, dass sie von dieser Intervention profitieren. Der hypothetische Vorteil der intravenösen Verabreichung von Ringer-Laktat kann eine schnellere Auflösung der DKA im Vergleich zur intravenösen Verabreichung von normaler Kochsalzlösung umfassen. Es gibt jedoch keine Garantie, dass die Teilnehmer persönlich von der Teilnahme an dieser Pilotstudie profitieren.

Diese Studie wird wichtige Erkenntnisse zur DKA-Behandlung beitragen. Diese Pilotstudie wird direkt darüber informieren, ob eine umfassende klinische Studie zur Bewertung der Verwendung von Ringer-Laktat im Vergleich zu normaler Kochsalzlösung als Teil der DKA-Versorgung in der Notaufnahme möglich ist.