Fluides intraveineux chez les adultes atteints d'acidocétose diabétique au service des urgences (BRISK-ED)

CONTEXTE ET SIGNIFICATION L'acidocétose diabétique (ACD) est une complication aiguë et potentiellement mortelle du diabète qui nécessite un traitement avec du liquide intraveineux (IV) et de l'insuline pour corriger l'hyperglycémie et inverser l'acidose. Les directives actuelles de prise en charge de l'ACD recommandent une solution saline normale (chlorure de sodium à 0,9 %) pour la réanimation et le traitement.1-3 Cependant, la teneur en chlorure de la solution saline est supérieure à celle du plasma humain et peut provoquer une acidose métabolique hyperchlorémique, en particulier lorsqu'elle est administrée en grands volumes (souvent nécessaire chez les patients atteints d'ACD). L'utilisation de solution saline peut donc aggraver l'état clinique des patients qui sont déjà dans un état acidotique.4-7 Les alternatives à la solution saline sont les cristalloïdes équilibrés (par ex. Ringer's lactate-RL) qui ont des concentrations de chlorure similaires au plasma humain ; par conséquent, le traitement avec des cristalloïdes équilibrés peut conduire à une résolution plus rapide de l'ACD. Une étude récente (Self et al.) portant sur des patients des services d'urgence (SU) présentant une ACD a démontré que le traitement avec des cristalloïdes équilibrés entraînait une résolution plus rapide de l'ACD par rapport à une solution saline (13,0 contre 16,9 heures, p = 0,004).8 Alors que la différence de temps de résolution entre les groupes était faible, les auteurs ont suggéré que "la mise en œuvre cohérente d'interventions qui apportent de petites améliorations dans les résultats... peut se traduire par des améliorations substantielles de la santé de la population et du fonctionnement du système de santé". Cependant, cette étude était monocentrique, non aveugle et était une analyse post-hoc de sous-groupes d'essais terminés (c.-à-d. SMART9 et SALT-ED10) et la puissance n'a pas été calculée de manière prospective. D'autres études sur ce sujet ont été limitées en raison de la petite taille des échantillons (45-77 patients) conduisant à une faible puissance avec des conclusions limitées.11-14

OBJECTIF(S) D'ÉTUDE ; INCLUANT DES OBJECTIFS ET/OU DES HYPOTHÈSES SPÉCIFIQUES Les chercheurs émettent l'hypothèse que les patients qui reçoivent une RL IV auront une résolution plus rapide de l'ACD sans augmentation concomitante des effets indésirables par rapport à une solution saline normale. Cependant, un essai pilote randomisé contrôlé (ECR) est nécessaire pour évaluer la faisabilité d'un futur essai multicentrique. Les objectifs spécifiques de cette étude pilote sont de déterminer la faisabilité de mener un ECR multicentrique à grande échelle et d'utiliser ces données pilotes pour informer le futur essai.

MÉTHODES Conception et contexte Il s'agira d'un ECR pilote monocentrique en triple aveugle évaluant la supériorité de la IV RL (intervention) par rapport à la solution saline (comparateur) dans le traitement des patients adultes du DU présentant une ACD sur une période d'un an. Le cadre de l'étude est le campus Victoria du London Health Sciences Centre (LHSC), un centre universitaire de soins tertiaires avec environ 90 000 visites à l'urgence par an à London, en Ontario. La conduite de l'étude sera conforme à la déclaration CONSORT pour les essais pilotes de faisabilité.15

Procédures d'étude Dépistage, consentement et inscription Pendant les heures ouvrables en semaine (M-F 0700-1700), les assistants de recherche (AR) sélectionneront et identifieront les patients éligibles à l'aide du tableau de suivi des urgences. Ils approcheront le médecin traitant pour confirmer l'éligibilité avant de discuter de l'étude avec le patient et d'obtenir un consentement éclairé. Étant donné que le diagnostic d'ACD nécessite une confirmation en laboratoire, tous les patients présentant une glycémie au point de service confirmant l'hyperglycémie (≥ 14 mmol/L) seront approchés pour l'inscription en tant que « patient possible d'ACD ». Si le médecin traitant convient que l'ACD est possible et que le liquide IV est indiqué, le liquide à l'étude sera administré conformément au protocole de randomisation après l'obtention du consentement. Si les patients sont initialement inscrits mais que le médecin confirme finalement qu'ils ne répondent pas aux critères de l'ACD, ils seront exclus de l'analyse. Pendant les heures de soirée et de week-end, les RA seront disponibles sur appel, mais la couverture de nuit (après 2300h) ne sera pas possible pour ce pilote. Après les heures (et dans le cas où les processus d'étude seraient affectés par une pandémie prolongée de COVID-19), les médecins traitants peuvent inscrire directement les patients car il y aura des affiches d'étude pour décrire les processus d'inscription et les médecins recevront des rappels par e-mail et en personne sur le recrutement de l'étude. Le personnel de l'étude examinera les journaux de visites quotidiennes aux urgences pour identifier les patients manqués afin de dépister les biais.

Intervention et comparateur L'intervention est l'administration de lactate de Ringer IV et le comparateur est l'administration de solution saline normale IV. Le taux de liquide à l'étude sera à la discrétion du médecin traitant (à la fois du service des urgences et du patient hospitalisé, s'il est consulté pour l'admission). Hormis le liquide administré, il n'y aura aucun autre changement dans les soins cliniques du patient, et les patients recevront un traitement standard d'ACD qui peut inclure de l'insuline, un remplacement d'électrolytes et/ou une prise en charge de soutien. Les kits préparés par la pharmacie de 8 sacs de 1 L de liquide d'étude (dans Self et al., un maximum de 7 090 mL a été donné8) seront conservés dans un espace sécurisé au sein de l'urgence. Une fois emballées, les poches IV sont utilisables pendant 30 jours avant expiration. Si un kit est ouvert mais pas complètement utilisé, des sacs individuels de 1L peuvent être retournés à la pharmacie pour économiser sur les coûts.

Randomisation, aveugle, dissimulation de l'attribution La taille du bloc sera inconnue des investigateurs et des personnes impliquées dans les soins aux patients et sera suffisamment petite pour assurer l'équilibre entre chaque bras tout au long de l'essai. La liste de randomisation sera préparée par la pharmacie. Les patients, les médecins traitants et les évaluateurs des résultats ne seront pas informés du traitement assigné. La pharmacie préparera une couverture opaque sur chaque poche de liquide dans les kits d'étude, qui ne sera pas retirée pendant la perfusion pour maintenir l'insu. Chaque sac sera étiqueté avec un numéro de kit et un code-barres scannable pour s'assurer que le patient reçoit le liquide d'étude tel que commandé, qui sera inscrit sur son dossier d'administration des médicaments (Figure 1).

COLLECTE DE DONNÉES Les données de l'étude pour chaque patient inscrit seront extraites des dossiers médicaux électroniques de l'hôpital dans la plate-forme de stockage de données Lawson REDCap. Les données de l'étude comprendront un minimum d'informations démographiques (par ex. sexe, date de naissance), les antécédents médicaux du patient (par ex. comorbidités, médicaments), informations d'arrivée au service d'urgence (par ex. CTAS, signes vitaux à l'arrivée), interventions hospitalières (par ex. fluides intraveineux administrés), des résultats complets d'analyses sanguines et des informations sur la sortie et les résultats (par ex. durée du séjour, intubation, diagnostic).

ANALYSE DES DONNÉES Les enquêteurs suivront une analyse en intention de traiter. Des statistiques descriptives seront utilisées pour résumer les caractéristiques des patients. Des tests du chi carré avec des intervalles de confiance à 95 % seront utilisés pour examiner les différences de variables catégorielles entre les groupes, et des tests t bilatéraux non appariés seront utilisés pour comparer les variables continues. Pour cette étude pilote, aucune analyse intermédiaire, comité de surveillance de la sécurité des données ou comité de sélection n'est prévu, mais ceux-ci seront développés pour l'essai à grande échelle. Cet essai sera enregistré auprès de ClinicalTrials.gov.

Taille de l'échantillon Le multicentrique à grande échelle comprendra 516 participants (258 par bras), en supposant α = 0,05, puissance = 80 %, répartition 1: 1, une réduction minimale cliniquement importante de 40 % (6,76 heures) du temps de résolution de l'ACD, et 10 % de taux d'attrition. Cet essai sera mené sur 6 sites du service d'urgence pendant 2 ans. Sur cette base, la taille de l'échantillon pour cet ECR pilote local est de 52 participants (26 par bras).

Taille de l'échantillon pour l'essai à grande échelle Le calcul de la taille de l'échantillon pour cet essai était basé sur une étude des effets cliniques des cristalloïdes équilibrés par rapport à la solution saline chez les adultes atteints d'acidocétose diabétique8 qui a comparé les effets cliniques des cristalloïdes équilibrés avec les effets cliniques de la solution saline pour le traitement aigu dans l'ACD dans deux essais cliniques (Isotonic Solutions and Major Adverse Renal Events Trial [SMART]9 et Saline Against Lactated Ringer's or Plasma-Lyte in the Emergency Department [SALT-ED]10). Le critère de jugement principal de cette comparaison était le temps écoulé entre la présentation du DU et la résolution de l'ACD, mesuré en heures. Self et al. (2020) ont trouvé une réduction absolue du temps de résolution DKA de 3,9 heures. Dans le groupe des cristalloïdes équilibrés (n = 94), le temps médian de résolution de l'ACD était de 13,0 heures [IQR : 9,5-18,8], tandis que dans le groupe salin (n = 78), le temps médian de résolution était de 16,9 heures [IQR : 11,9-34,5]. L'IQR a été utilisé pour calculer l'écart type pour chaque groupe sur la base de l'hypothèse suivante pour les données normalement distribuées : SD=IQR/1,35. L'écart type regroupé a ensuite été calculé en fonction de la taille de l'échantillon et de l'écart type de chaque groupe à partir de l'étude de Self et al. (2020) [√((n1-1)*SD12 + (n2- 1)*SD22)/(n1+n2-2))] et a été déterminé à 12,37. Pour établir la supériorité des cristalloïdes équilibrés par rapport à une solution saline dans le temps de résolution de l'ACD, une marge de supériorité pour une différence cliniquement significative a été choisie pour être une réduction de 40 % (= 6,76 heures) du temps de résolution de l'ACD sur la base d'un consensus d'experts et du patient partenaire retour. Un taux d'attrition prudent de 10 % a été sélectionné pour le calcul de la taille de l'échantillon, car les taux de perte de suivi devraient être faibles compte tenu de la nature de l'intervention (liquides IV) et de la période de suivi (< 24 heures). Le taux d'attrition réel déterminé par cette étude pilote éclairera le calcul de la taille de l'échantillon pour l'étude multicentrique à grande échelle. Par conséquent, pour atteindre une puissance de 80 % au niveau de signification de 5 % avec une allocation égale, la taille de l'échantillon pour le groupe des cristalloïdes équilibrés (lactate de Ringer) et le groupe salin, tout en tenant compte d'une perte de suivi de 10 % et d'une réduction de 25 % à temps pour la résolution DKA, est de 516 participants (258 par groupe). La taille de l'échantillon a été calculée à l'aide de la méthode de Wang et Ji (2020)16 pour les conceptions d'études cliniques courantes disponibles sur http://riskcalc.org:3838/samplesize/.

Les enquêteurs prévoient de mener l'essai à grande échelle dans 6 sites du service d'urgence sur 2 ans, ce qui nécessiterait un recrutement minimum moyen de 86 participants par site (43 par site et par an). Ce groupe de recherche a établi des relations avec ces autres services d'urgence canadiens et a déjà mené des études fructueuses. Si d'autres sites sont nécessaires pour le recrutement, les chercheurs tireront parti du Réseau canadien des chercheurs en urgence (RCNR).

Taille de l'échantillon pour l'essai pilote Pour l'essai à grande échelle, un minimum de 43 participants doit être recruté annuellement par site en moyenne. Le LHSC Victoria Campus ED traite environ 130 patients atteints d'ACD chaque année, sur la base des données d'aide à la décision de l'hôpital de l'exercice le plus récent (1er mars 2019 - 29 février 2020).

ACD par site Patients Victoria Hospital 130 (E1010) DM de type 1 avec acidocétose 70 (E1110) DM de type 2 avec acidocétose 51 (E1112) DM de type 2 avec céto et acidose lactique 1 (E1410) DM non spécifié avec acidocétose 8

Sur la base des heures de couverture de l'équipe de recherche (0700-2300) et des données antérieures sur l'heure de présentation aux urgences des patients potentiellement éligibles, les chercheurs s'attendent à approcher au moins 104 (80 %) des patients éligibles au cours de la période d'étude pilote d'un an, et un un minimum de 43 participants approchés (41,3 %) doivent être recrutés pour atteindre l'objectif de faisabilité. Selon les données d'essais antérieurs similaires, les investigateurs prévoient de pouvoir recruter au moins 50 % des patients approchés (taille de l'échantillon cible de 52 patients, 26 dans chaque bras). Avec 104 patients approchés par an, un intervalle de confiance bilatéral à 90 % autour du taux de recrutement anticipé aura une largeur totale de 0,17, soit une borne inférieure de 0,415 et une borne supérieure de 0,585. Étant donné que la limite inférieure exclut l'objectif de faisabilité minimum de 41,3 %, les chercheurs peuvent être sûrs à 90 % que le futur essai est réalisable.

RISQUES La participation à cette étude est entièrement volontaire. Les patients peuvent refuser de participer, refuser de répondre aux questions ou se retirer de l'étude à tout moment sans effet sur leurs soins futurs. Les participants ne renoncent à aucun droit légal en signant le formulaire de consentement. Ils recevront une copie de la lettre d'information s'ils acceptent d'y consentir.

Il n'y a aucun risque anticipé à participer à cette étude, autre qu'une faible possibilité qu'une atteinte à la vie privée se produise avec les données recueillies au cours de cette étude. Cependant, l'équipe de l'étude prendra toutes les précautions nécessaires pour éviter que cela ne se produise et supprimera tout identifiant personnel de tous les formulaires de collecte de données.

BÉNÉFICES Pour les participants randomisés dans le groupe Ringer Lactate, il est possible qu'ils bénéficient de cette intervention. L'avantage hypothétique de l'administration du lactate de Ringer IV peut inclure une résolution plus rapide et améliorée de l'ACD que si une solution saline normale IV était administrée. Cependant, rien ne garantit que les participants bénéficieront personnellement de leur participation à cette étude pilote.

Cette étude apportera des connaissances importantes sur le traitement de l'ACD. Cette étude pilote indiquera directement si un essai clinique à grande échelle évaluant l'utilisation d'un lactate de Ringer par rapport à une solution saline normale dans le cadre des soins DKA au service des urgences est possible.