Líquidos intravenosos en adultos con cetoacidosis diabética en el departamento de emergencias (BRISK-ED)

ANTECEDENTES Y SIGNIFICADO La cetoacidosis diabética (CAD) es una complicación aguda y potencialmente mortal de la diabetes que requiere tratamiento con líquidos intravenosos (IV) e insulina para corregir la hiperglucemia y revertir la acidosis. Las pautas actuales de manejo de la CAD recomiendan solución salina normal (cloruro de sodio al 0,9 %) para la reanimación y el tratamiento.1-3 Sin embargo, el contenido de cloruro de la solución salina es más alto que el del plasma humano y puede causar una acidosis metabólica hiperclorémica, particularmente cuando se administra en grandes volúmenes (a menudo necesarios en pacientes con CAD). Por lo tanto, el uso de solución salina puede empeorar la condición clínica de pacientes que ya se encuentran en un estado acidótico.4-7 Las alternativas a la solución salina son los cristaloides equilibrados (p. Ringer's lactate-RL) que tienen concentraciones de cloruro similares al plasma humano; por lo tanto, el tratamiento con cristaloides balanceados puede conducir a una resolución más rápida de la CAD. Un estudio reciente (Self et al.) de pacientes del departamento de emergencias (SU) que presentaban CAD demostró que el tratamiento con cristaloides balanceados resultó en una resolución más rápida de la CAD en comparación con la solución salina (13,0 frente a 16,9 horas, p = 0,004).8 Si bien la diferencia en el tiempo de resolución entre los grupos fue pequeña, los autores sugirieron que "la implementación constante de intervenciones que brindan pequeñas mejoras en los resultados... puede traducirse en mejoras sustanciales en la salud de la población y la función del sistema de salud". Sin embargo, este estudio fue unicéntrico, no cegado y fue un análisis de subgrupos post-hoc de ensayos completados (es decir, SMART9 y SALT-ED10) y la potencia no se calculó prospectivamente. Otros estudios sobre este tema se han visto limitados debido al pequeño tamaño de la muestra (45-77 pacientes), lo que lleva a un poder estadístico bajo con conclusiones limitadas.11-14

OBJETIVOS DEL ESTUDIO); INCLUYENDO OBJETIVOS Y/O HIPÓTESIS ESPECÍFICOS Los investigadores plantean la hipótesis de que los pacientes a los que se les administra RL IV tendrán una resolución más rápida de la CAD sin un aumento concomitante de los resultados adversos en comparación con la solución salina normal. Sin embargo, se necesita un ensayo controlado aleatorio (ECA) piloto para evaluar la viabilidad de un futuro ensayo multicéntrico. Los objetivos específicos de este estudio piloto son determinar la viabilidad de realizar un ECA multicéntrico a gran escala y utilizar estos datos piloto para informar el ensayo futuro.

MÉTODOS Diseño y entorno Este será un ECA piloto triple ciego de un solo centro que evaluará la superioridad de la RL IV (intervención) en comparación con la solución salina (comparador) en el tratamiento de pacientes adultos con CAD que presentan CAD durante un período de un año. El entorno del estudio es el Victoria Campus del London Health Sciences Center (LHSC), un centro académico de atención terciaria con ~90 000 visitas al servicio de urgencias por año en London, Ontario. La realización del estudio estará de acuerdo con la declaración CONSORT para ensayos piloto de factibilidad.15

Procedimientos del estudio Evaluación, consentimiento e inscripción Durante el horario comercial de lunes a viernes (lunes a viernes de 07:00 a 17:00), los asistentes de investigación (RA, por sus siglas en inglés) evaluarán e identificarán a los pacientes elegibles mediante el tablero de seguimiento del ED. Se acercarán al médico tratante para confirmar la elegibilidad antes de discutir el estudio con el paciente y buscar el consentimiento informado. Debido a que el diagnóstico de CAD requiere confirmación de laboratorio, todos los pacientes con glucosa en sangre en el punto de atención que confirmen hiperglucemia (≥14mmol/L) serán abordados para su inscripción como "pacientes con CAD posible". Si el médico tratante está de acuerdo en que es posible la CAD y se indica líquido intravenoso, se administrará el líquido del estudio según el protocolo de aleatorización después de obtener el consentimiento. Si los pacientes se inscriben inicialmente pero el médico finalmente confirma que no cumplen con los criterios de CAD, serán excluidos del análisis. Durante las horas de la tarde y los fines de semana, los RA estarán disponibles de guardia, sin embargo, la cobertura nocturna (después de las 23:00 h) no será factible para este programa piloto. Fuera del horario de atención (y en caso de que los procesos del estudio se vean afectados por una pandemia prolongada de COVID-19), los médicos tratantes pueden inscribir directamente a los pacientes, ya que habrá carteles del estudio para describir los procesos de inscripción y los médicos recibirán recordatorios por correo electrónico y en persona sobre el reclutamiento del estudio. El personal del estudio revisará los registros diarios de visitas al servicio de urgencias para identificar pacientes perdidos y detectar sesgos.

Intervención y comparador La intervención es la administración de lactato de Ringer IV y el comparador es la administración de solución salina normal IV. La tasa de líquido del estudio quedará a discreción del médico tratante (tanto en el servicio de urgencias como en el paciente hospitalizado, si se le consulta para la admisión). Aparte de los líquidos administrados, no habrá otros cambios en la atención clínica del paciente, y los pacientes recibirán un tratamiento estándar para la CAD que puede incluir insulina, reemplazo de electrolitos y/o manejo de apoyo. Los kits preparados en farmacia de 8 bolsas de 1 l de líquido de estudio (en Self et al., se proporcionó un máximo de 7090 ml8) se mantendrán en un espacio seguro dentro del servicio de urgencias. Una vez empaquetadas, las bolsas IV se pueden usar durante 30 días antes de su vencimiento. Si se abre un kit pero no se usa por completo, las bolsas individuales de 1 l se pueden devolver a la farmacia para ahorrar costos.

Aleatorización, cegamiento, ocultamiento de la asignación Los pacientes inscritos serán aleatorizados en bloques para el tratamiento o el comparador en una proporción de asignación de 1:1. El tamaño del bloque será desconocido para los investigadores y las personas involucradas en la atención del paciente y será lo suficientemente pequeño para garantizar el equilibrio entre cada brazo durante todo el ensayo. La lista de aleatorización será preparada por la farmacia. Los pacientes, los médicos tratantes y los evaluadores de resultados estarán cegados al tratamiento asignado. La farmacia preparará una cubierta opaca sobre cada bolsa de líquido dentro de los kits de estudio, que no se quitará durante la infusión para mantener el cegamiento. Cada bolsa se etiquetará con un número de kit y un código de barras escaneable para garantizar que el paciente reciba el fluido del estudio según lo ordenado, que se ingresará en su Registro de administración de medicamentos (Figura 1).

RECOPILACIÓN DE DATOS Los datos del estudio para cada paciente inscrito se extraerán de los registros médicos electrónicos del hospital en la plataforma de almacenamiento de datos Lawson REDCap. Los datos del estudio incluirán información demográfica mínima (p. sexo, fecha de nacimiento), la historia clínica del paciente (p. comorbilidades, medicamentos), información de llegada al servicio de urgencias (p. CTAS, signos vitales de llegada), intervenciones hospitalarias (p. fluidos intravenosos administrados), resultados completos de análisis de sangre e información sobre el alta y los resultados (p. estancia hospitalaria, intubación, diagnóstico).

ANÁLISIS DE DATOS Los investigadores seguirán un análisis por intención de tratar. Se utilizarán estadísticas descriptivas para resumir las características de los pacientes. Se usarán pruebas de chi-cuadrado con intervalos de confianza del 95 % para examinar las diferencias en las variables categóricas entre grupos, y se usarán pruebas t no pareadas de dos colas para comparar variables continuas. Para este estudio piloto, no se planea un análisis intermedio, una Junta de Monitoreo de Seguridad de Datos o un comité de adjudicación, pero estos se desarrollarán para el ensayo a gran escala. Este ensayo se registrará en ClinicalTrials.gov.

Tamaño de la muestra El estudio multicéntrico a gran escala incluirá 516 participantes (258 por brazo), suponiendo α=0,05, potencia=80 %, asignación 1:1, una reducción mínima clínicamente importante del 40 % (6,76 horas) en el tiempo de resolución de la CAD, y tasa de deserción del 10%. Este ensayo se llevará a cabo en 6 sitios de ED durante 2 años. En base a esto, el tamaño de la muestra para este ECA piloto local es de 52 participantes (26 por brazo).

Tamaño de la muestra para el ensayo a gran escala El cálculo del tamaño de la muestra para este ensayo se basó en un estudio de los efectos clínicos de los cristaloides equilibrados frente a la solución salina en adultos con cetoacidosis diabética8 que comparó los efectos clínicos de los cristaloides equilibrados con los efectos clínicos de la solución salina para el tratamiento agudo. en CAD en dos ensayos clínicos (Isotonic Solutions and Major Adverse Renal Events Trial [SMART]9 y the Saline Against Lactated Ringer's or Plasma-Lyte in the Emergency Department [SALT-ED]10). El resultado primario de esta comparación fue el tiempo entre la presentación en el servicio de urgencias y la resolución de la CAD, medido en horas. Self et al. (2020) encontraron una reducción absoluta en el tiempo de resolución de la CAD de 3,9 horas. En el grupo de cristaloides balanceados (n=94), la mediana de tiempo hasta la resolución de la CAD fue de 13,0 horas [IQR: 9,5-18,8], mientras que en el grupo de solución salina (n=78) la mediana de tiempo hasta la resolución fue de 16,9 horas [RIC: 11,9-34,5]. Se utilizó el IQR para calcular la desviación estándar de cada grupo en base a la siguiente suposición para datos distribuidos normalmente: SD=IQR/1.35. Luego se calculó la desviación estándar agrupada en función del tamaño de la muestra y la desviación estándar de cada grupo de Self et al. (2020) [√((n1-1)*SD12 + (n2- 1)*SD22)/(n1+n2-2))] y se determinó que era 12,37. Para establecer la superioridad de los cristaloides balanceados frente a la solución salina en el tiempo hasta la resolución de la CAD, se eligió un margen de superioridad para una diferencia clínicamente significativa de una reducción del 40 % (=6,76 horas) en el tiempo hasta la resolución de la CAD según el consenso de expertos y el socio del paciente. comentario. Se seleccionó una tasa de deserción conservadora del 10 % para el cálculo del tamaño de la muestra, ya que las tasas de pérdida durante el seguimiento deberían ser bajas dada la naturaleza de la intervención (líquidos intravenosos) y el período de seguimiento (<24 horas). La tasa de deserción real determinada por este estudio piloto informará el cálculo del tamaño de la muestra para el estudio multicéntrico a gran escala. Por lo tanto, para lograr una potencia del 80 % al nivel de significación del 5 % con una asignación equitativa, el tamaño de la muestra para el grupo de cristaloides equilibrados (lactato de Ringer) y el grupo de solución salina, mientras representaba una pérdida del 10 % durante el seguimiento y una reducción del 25 % a tiempo para la resolución de la CAD, es de 516 participantes (258 por grupo). El tamaño de la muestra se calculó utilizando el método de Wang y Ji (2020)16 para diseños de estudios clínicos comunes disponibles en http://riskcalc.org:3838/samplesize/.

Los investigadores planean realizar el ensayo a gran escala en 6 sitios de ED durante 2 años, lo que requeriría un reclutamiento mínimo promedio de 86 participantes por sitio (43 por sitio por año). Este grupo de investigación ha establecido relaciones con estos otros DE canadienses y ha realizado estudios exitosos anteriormente. Si se necesitan más sitios para el reclutamiento, los investigadores aprovecharán la Red de Investigadores Canadienses de Emergencias (NCER).

Tamaño de la muestra para la prueba piloto Para la prueba a gran escala, se debe reclutar un mínimo de 43 participantes anualmente por sitio en promedio. El departamento de urgencias del campus de Victoria del LHSC trata aproximadamente a 130 pacientes con cetoacidosis diabética al año, según los datos de apoyo a la toma de decisiones del hospital del año fiscal más reciente (del 1 de marzo de 2019 al 29 de febrero de 2020).

CAD por sitio Pacientes Victoria Hospital 130 (E1010) DM tipo 1 con cetoacidosis 70 (E1110) DM tipo 2 con cetoacidosis 51 (E1112) DM tipo 2 con cetoacidosis y acidosis láctica 1 (E1410) DM no especificada con cetoacidosis 8

Con base en el horario de cobertura del equipo de investigación (07:00 a 23:00) y datos anteriores del horario de presentación en el SU de pacientes potencialmente elegibles, los investigadores esperan abordar al menos a 104 (80 %) de los pacientes elegibles en el período de estudio piloto de un año, y un Se debe reclutar un mínimo de 43 participantes contactados (41,3 %) para cumplir con el objetivo de factibilidad. De acuerdo con los datos de ensayos anteriores similares, los investigadores anticipan poder reclutar al menos el 50 % de los pacientes abordados (tamaño de la muestra objetivo de 52 pacientes, 26 en cada brazo). Con 104 pacientes abordados por año, un intervalo de confianza bilateral del 90 % en torno a la tasa de reclutamiento prevista tendrá una amplitud total de 0,17, es decir, un límite inferior de 0,415 y un límite superior de 0,585. Debido a que el límite inferior excluye el objetivo mínimo de viabilidad del 41,3 %, los investigadores pueden tener un 90 % de confianza en que el ensayo futuro es factible.

RIESGOS La participación en este estudio es totalmente voluntaria. Los pacientes pueden negarse a participar, negarse a responder cualquier pregunta o retirarse del estudio en cualquier momento sin que esto afecte su atención futura. Los participantes no renuncian a ningún derecho legal al firmar el formulario de consentimiento. Recibirán una copia de la carta de información si están dispuestos a dar su consentimiento.

No hay riesgos previstos para participar en este estudio, aparte de una baja posibilidad de que se produzca una violación de la privacidad con los datos recopilados durante este estudio. Sin embargo, el equipo de estudio tomará todas las precauciones necesarias para evitar que esto suceda y eliminará cualquier identificador personal de todos los formularios de recopilación de datos.

BENEFICIOS Para los participantes asignados al azar al grupo de lactato de Ringer, existe la posibilidad de que se beneficien de esta intervención. El beneficio hipotético de la administración de Ringer's Lactate por vía IV puede incluir una resolución más rápida de la CAD que si se administrara solución salina normal por vía IV. Sin embargo, no hay garantía de que los participantes se beneficien personalmente de participar en este estudio piloto.

Este estudio aportará conocimientos importantes sobre el tratamiento de la CAD. Este estudio piloto informará directamente si es posible un ensayo clínico a gran escala que evalúe el uso de Ringer's Lactate en comparación con la solución salina normal como parte de la atención de la CAD en el servicio de urgencias.