Fluidi per via endovenosa negli adulti con chetoacidosi diabetica nel pronto soccorso (BRISK-ED)

CONTESTO E SIGNIFICATO La chetoacidosi diabetica (DKA) è una complicanza acuta e potenzialmente letale del diabete che richiede un trattamento con liquidi per via endovenosa (IV) e insulina per correggere l'iperglicemia e invertire l'acidosi. Le attuali linee guida per la gestione della DKA raccomandano soluzione fisiologica normale (cloruro di sodio allo 0,9%) per la rianimazione e il trattamento.1-3 Tuttavia, il contenuto di cloruro della soluzione fisiologica è superiore a quello del plasma umano e può causare un'acidosi metabolica ipercloremica, in particolare se somministrata in grandi quantità (spesso necessaria nei pazienti con DKA). L'uso di soluzione fisiologica può quindi peggiorare le condizioni cliniche di pazienti già in stato acidotico.4-7 Le alternative alla soluzione salina sono i cristalloidi bilanciati (ad es. Ringer's lactate-RL) che hanno concentrazioni di cloruro simili al plasma umano; pertanto, il trattamento con cristalloidi bilanciati può portare a una risoluzione DKA più rapida. Uno studio recente (Self et al.) su pazienti del pronto soccorso (DE) che presentano DKA ha dimostrato che il trattamento con cristalloidi bilanciati ha determinato una risoluzione più rapida della DKA rispetto alla soluzione salina (13,0 vs 16,9 ore, p=0,004).8 Sebbene la differenza nel tempo di risoluzione tra i gruppi fosse piccola, gli autori hanno suggerito che "l'implementazione coerente di interventi che forniscono piccoli miglioramenti nei risultati... può tradursi in miglioramenti sostanziali nella salute della popolazione e nel funzionamento del sistema sanitario". Tuttavia, questo studio era unicentrico, non in cieco ed era un'analisi post-hoc di sottogruppi di studi completati (ad es. SMART9 e SALT-ED10) e la potenza non è stata calcolata in modo prospettico. Altri studi su questo argomento sono stati limitati a causa delle piccole dimensioni del campione (45-77 pazienti) che hanno portato a una bassa potenza con conclusioni limitate.11-14

OBIETTIVO(I) DI STUDIO; INCLUSI SCOPI E/O IPOTESI SPECIFICI I ricercatori ipotizzano che i pazienti a cui viene somministrato IV RL avranno una più rapida risoluzione della DKA senza un concomitante aumento degli esiti avversi rispetto alla normale soluzione fisiologica. Tuttavia, è necessario uno studio pilota randomizzato controllato (RCT) per valutare la fattibilità di un futuro studio multicentrico. Gli obiettivi specifici di questo studio pilota sono determinare la fattibilità di condurre un RCT multicentrico su vasta scala e utilizzare questi dati pilota per informare lo studio futuro.

METODI Progettazione e impostazione Questo sarà un RCT pilota a centro singolo, in triplo cieco, che valuterà la superiorità di IV RL (intervento) rispetto alla soluzione salina (comparatore) nel trattamento di pazienti adulti con DE che presentano DKA per un periodo di un anno. L'ambiente di studio è il Victoria Campus del London Health Sciences Centre (LHSC), un centro accademico di assistenza terziaria con circa 90.000 visite ED/anno a London, Ontario. La condotta dello studio sarà conforme alla dichiarazione CONSORT per le prove di fattibilità pilota.15

Procedure di studio Screening, consenso e iscrizione Durante l'orario lavorativo nei giorni feriali (M-F 0700-1700), gli assistenti di ricerca (RA) esamineranno e identificheranno i pazienti idonei utilizzando la scheda di monitoraggio ED. Si avvicineranno al medico curante per confermare l'idoneità prima di discutere lo studio con il paziente e chiedere il consenso informato. Poiché la diagnosi di DKA richiede una conferma di laboratorio, tutti i pazienti con una glicemia point-of-care che conferma l'iperglicemia (≥14mmol/L) verranno contattati per l'arruolamento come "possibile paziente DKA". Se il medico curante concorda sul fatto che la DKA è possibile e che è indicato il fluido EV, il fluido dello studio verrà somministrato secondo il protocollo di randomizzazione dopo aver ottenuto il consenso. Se i pazienti sono inizialmente arruolati ma il medico alla fine conferma che non soddisfano i criteri DKA, saranno esclusi dall'analisi. Durante le ore serali e del fine settimana, le RA saranno disponibili su chiamata, tuttavia la copertura notturna (dopo le 23:00) non sarà fattibile per questo progetto pilota. Dopo ore (e nel caso in cui i processi di studio siano influenzati da una prolungata pandemia di COVID-19), i medici curanti possono arruolare direttamente i pazienti poiché ci saranno poster dello studio per delineare i processi di iscrizione e i medici riceveranno e-mail e promemoria di persona sul reclutamento dello studio. Il personale dello studio esaminerà i registri delle visite giornaliere in PS per identificare i pazienti persi da sottoporre a screening per bias.

Intervento e comparatore L'intervento è la somministrazione di lattato di Ringer IV e il comparatore è la somministrazione di soluzione fisiologica IV. La velocità del fluido dello studio sarà a discrezione del medico curante (sia PS che ricoverato, se consultato per il ricovero). A parte la somministrazione di fluidi, non ci saranno altre modifiche all'assistenza clinica del paziente e i pazienti riceveranno un trattamento DKA standard che può includere insulina, sostituzione di elettroliti e/o gestione di supporto. I kit preparati in farmacia di 8 sacche da 1 litro di fluido di studio (in Self et al., è stato fornito un massimo di 7090 ml8) saranno conservati in uno spazio sicuro all'interno del pronto soccorso. Una volta confezionate, le sacche IV sono utilizzabili per 30 giorni prima della scadenza. Se un kit viene aperto ma non utilizzato completamente, i singoli sacchetti da 1 litro possono essere restituiti alla farmacia per risparmiare sui costi.

Randomizzazione, accecamento, occultamento dell'allocazione I pazienti arruolati verranno randomizzati in blocco al trattamento o al confronto in un rapporto di allocazione 1:1. La dimensione del blocco sarà sconosciuta agli investigatori e a coloro che sono coinvolti nella cura del paziente e sarà abbastanza piccola da garantire l'equilibrio tra ciascun braccio durante lo studio. L'elenco di randomizzazione sarà preparato dalla farmacia. I pazienti, i medici curanti e i valutatori dei risultati saranno ciechi rispetto al trattamento assegnato. La farmacia preparerà una copertura opaca su ciascuna sacca di fluido all'interno dei kit di studio, che non verrà rimossa durante l'infusione per mantenere l'accecamento. Ogni sacca sarà etichettata con un numero di kit e un codice a barre scansionabile per garantire che il paziente riceva il fluido dello studio come ordinato, che verrà inserito nel Registro di somministrazione del farmaco (Figura 1).

RACCOLTA DATI I dati dello studio per ciascun paziente arruolato verranno estratti dalle cartelle cliniche elettroniche dell'ospedale nella piattaforma di archiviazione dati Lawson REDCap. I dati dello studio includeranno informazioni demografiche minime (ad es. sesso, data di nascita), anamnesi del paziente (es. comorbilità, farmaci), informazioni al pronto soccorso all'arrivo (ad es. CTAS, parametri vitali all'arrivo), interventi ospedalieri (es. fluidi IV somministrati), risultati completi degli esami del sangue e informazioni sulla dimissione e sull'esito (ad es. durata della degenza, intubazione, diagnosi).

ANALISI DEI DATI Gli investigatori seguiranno un'analisi per intenzione di trattare. Le statistiche descrittive saranno utilizzate per riassumere le caratteristiche del paziente. Verranno utilizzati test chi-quadrato con intervalli di confidenza al 95% per esaminare le differenze nelle variabili categoriali tra i gruppi e test t non appaiati a due code per confrontare variabili continue. Per questo studio pilota non è prevista alcuna analisi intermedia, comitato di monitoraggio per la sicurezza dei dati o comitato di aggiudicazione, ma questi saranno sviluppati per la sperimentazione su vasta scala. Questo studio sarà registrato su ClinicalTrials.gov.

Dimensione del campione Il multicentrico su vasta scala includerà 516 partecipanti (258 per braccio), ipotizzando α=0,05, potenza=80%, allocazione 1:1, una riduzione minima clinicamente importante del 40% (6,76 ore) nel tempo di risoluzione della DKA, e tasso di abbandono del 10%. Questo studio sarà condotto in 6 centri ED per 2 anni. Sulla base di ciò, la dimensione del campione per questo RCT pilota locale è di 52 partecipanti (26 per braccio).

Dimensione del campione per lo studio su vasta scala Il calcolo della dimensione del campione per questo studio si è basato su uno studio sugli effetti clinici dei cristalloidi bilanciati rispetto alla soluzione salina negli adulti con chetoacidosi diabetica8 che ha confrontato gli effetti clinici dei cristalloidi bilanciati con gli effetti clinici della soluzione salina per il trattamento acuto nella DKA in due studi clinici (Isotonic Solutions and Major Adverse Renal Events Trial [SMART]9 e Saline Against Lactated Ringer's o Plasma-Lyte in the Emergency Department [SALT-ED]10). L'esito primario per questo confronto era il tempo tra la presentazione ED e la risoluzione DKA, misurato in ore. Sé et al. (2020) hanno riscontrato una riduzione assoluta del tempo per la risoluzione della DKA di 3,9 ore. Nel gruppo dei cristalloidi bilanciati (n=94), il tempo mediano alla risoluzione della DKA è stato di 13,0 ore [IQR: 9,5-18,8], mentre nel gruppo salino (n=78) il tempo mediano alla risoluzione è stato di 16,9 ore [IQR: 11,9-34,5]. L'IQR è stato utilizzato per calcolare la deviazione standard per ciascun gruppo sulla base della seguente ipotesi per dati normalmente distribuiti: SD=IQR/1.35. La deviazione standard aggregata è stata quindi calcolata in base alla dimensione del campione e alla deviazione standard di ciascun gruppo dal Self et al. (2020) studio [√((n1-1)*SD12 + (n2-1)*SD22)/(n1+n2-2))] ed è stato determinato pari a 12,37. Per stabilire la superiorità dei cristalloidi bilanciati rispetto alla soluzione salina nel tempo alla risoluzione della DKA, è stato scelto un margine di superiorità per una differenza clinicamente significativa pari a una riduzione del 40% (= 6,76 ore) nel tempo alla risoluzione della DKA sulla base del consenso degli esperti e del partner del paziente feedback. Per il calcolo della dimensione del campione è stato selezionato un tasso di abbandono conservativo del 10%, poiché i tassi di perdita al follow-up dovrebbero essere bassi data la natura dell'intervento (fluidi IV) e il periodo di follow-up (<24 ore). Il tasso di abbandono effettivo determinato da questo studio pilota informerà il calcolo della dimensione del campione per lo studio multicentrico su vasta scala. Pertanto, per raggiungere l'80% di potenza al livello di significatività del 5% con uguale allocazione, la dimensione del campione per il gruppo di cristalloidi bilanciati (lattato di Ringer) e il gruppo salino, tenendo conto di una perdita del 10% al follow-up e di una riduzione del 25% in tempo alla risoluzione DKA, è di 516 partecipanti (258 per gruppo). La dimensione del campione è stata calcolata utilizzando il metodo di Wang e Ji (2020)16 per i progetti di studi clinici comuni disponibili su http://riskcalc.org:3838/samplesize/.

Gli investigatori prevedono di condurre la sperimentazione su vasta scala in 6 siti ED per 2 anni, il che richiederebbe un reclutamento minimo medio di 86 partecipanti per sito (43 per sito all'anno). Questo gruppo di ricerca ha stabilito rapporti con questi altri ED canadesi e ha già condotto studi di successo. Se sono necessari ulteriori siti per il reclutamento, gli investigatori sfrutteranno la rete dei ricercatori canadesi di emergenza (NCER).

Dimensione del campione per la sperimentazione pilota Per la sperimentazione su vasta scala, è necessario reclutare in media un minimo di 43 partecipanti all'anno per sito. L'LHSC Victoria Campus ED tratta circa 130 pazienti con DKA ogni anno, sulla base dei dati del supporto decisionale dell'ospedale dell'anno fiscale più recente (1 marzo 2019 - 29 febbraio 2020).

Pazienti DKA per centro Victoria Hospital 130 (E1010) DM tipo 1 con chetoacidosi 70 (E1110) DM tipo 2 con chetoacidosi 51 (E1112) DM tipo 2 con acidosi cheto e lattica 1 (E1410) DM non specificato con chetoacidosi 8

Sulla base delle ore di copertura del team di ricerca (07:00-23:00) e dei dati passati dall'orario di presentazione in ED di pazienti potenzialmente idonei, i ricercatori prevedono di avvicinare almeno 104 (80%) di pazienti idonei nel periodo di studio pilota di un anno e un minimo di 43 partecipanti contattati (41,3%) devono essere reclutati per raggiungere l'obiettivo di fattibilità. Secondo i dati di studi precedenti simili, i ricercatori prevedono di poter reclutare almeno il 50% dei pazienti contattati (dimensione del campione target di 52 pazienti, 26 in ciascun braccio). Con 104 pazienti contattati all'anno, un intervallo di confidenza bilaterale del 90% attorno al tasso di reclutamento previsto avrà un'ampiezza totale di 0,17, ovvero un limite inferiore di 0,415 e un limite superiore di 0,585. Poiché il limite inferiore esclude l'obiettivo minimo di fattibilità del 41,3%, i ricercatori possono essere sicuri al 90% che il futuro studio sia fattibile.

RISCHI La partecipazione a questo studio è interamente volontaria. I pazienti possono rifiutarsi di partecipare, rifiutarsi di rispondere a qualsiasi domanda o ritirarsi dallo studio in qualsiasi momento senza alcun effetto sulle loro cure future. I partecipanti non rinunciano ad alcun diritto legale firmando il modulo di consenso. Riceveranno una copia della lettera di informazioni se sono disposti ad acconsentire.

Non ci sono rischi previsti per la partecipazione a questo studio, a parte una bassa possibilità che si verifichi una violazione della privacy con i dati raccolti durante questo studio. Tuttavia, il team dello studio prenderà tutte le precauzioni necessarie per evitare che ciò accada e rimuoverà qualsiasi identificatore personale da tutti i moduli di raccolta dati.

BENEFICI Per i partecipanti che sono stati randomizzati al Ringer's Lactate Group, c'è la possibilità che possano beneficiare di questo intervento. Il beneficio ipotizzato dalla somministrazione di lattato di Ringer IV può includere una migliore risoluzione più rapida della DKA rispetto alla somministrazione di soluzione fisiologica IV. Tuttavia, non vi è alcuna garanzia che i partecipanti trarranno beneficio personalmente dalla partecipazione a questo studio pilota.

Questo studio contribuirà con importanti conoscenze sul trattamento della DKA. Questo studio pilota informerà direttamente se è possibile uno studio clinico su vasta scala che valuti l'uso di un lattato di Ringer rispetto alla soluzione salina normale come parte della cura della DKA nel pronto soccorso.