Внутривенные жидкости у взрослых с диабетическим кетоацидозом в отделении неотложной помощи (BRISK-ED)

ПРЕДПОСЫЛКИ И ЗНАЧЕНИЕ Диабетический кетоацидоз (ДКА) представляет собой острое, опасное для жизни осложнение диабета, которое требует внутривенного (в/в) введения жидкости и инсулина для коррекции гипергликемии и устранения ацидоза. Текущие руководства по лечению ДКА рекомендуют физиологический раствор (0,9% хлорида натрия) для реанимации и лечения.1-3 Однако содержание хлоридов в солевом растворе выше, чем в плазме человека, и может вызвать гиперхлоремический метаболический ацидоз, особенно при введении в больших объемах (часто требуется у пациентов с ДКА). Таким образом, использование физиологического раствора может ухудшить клиническое состояние пациентов, которые уже находятся в ацидотическом состоянии.4-7 Альтернативой физиологическому раствору являются сбалансированные кристаллоиды (например, лактат Рингера-RL), который имеет концентрацию хлорида, аналогичную концентрации хлорида в плазме человека; поэтому лечение сбалансированными кристаллоидами может привести к более быстрому разрешению ДКА. Одно недавнее исследование (Self et al.) пациентов отделения неотложной помощи (ED) с ДКА продемонстрировало, что лечение сбалансированными кристаллоидами приводило к более быстрому разрешению ДКА по сравнению с физиологическим раствором (13,0 против 16,9 часов, p = 0,004)8. Хотя разница во времени решения между группами была небольшой, авторы предположили, что «последовательное осуществление вмешательств, которые обеспечивают небольшое улучшение результатов… могут привести к существенному улучшению здоровья населения и функционирования системы здравоохранения». Однако это исследование было одноцентровым, неслепым и представляло собой апостериорный анализ подгрупп завершенных испытаний (т. SMART9 и SALT-ED10), а мощность проспективно не рассчитывалась. Другие исследования по этой теме были ограничены из-за небольшого размера выборки (45-77 пациентов), что приводило к низкой мощности и ограниченным выводам.11-14

ЦЕЛЬ(И) ИССЛЕДОВАНИЯ; ВКЛЮЧАЯ КОНКРЕТНЫЕ ЦЕЛИ И/ИЛИ ГИПОТЕЗЫ Исследователи предполагают, что у пациентов, получающих внутривенное введение ЛЛ, будет более быстрое разрешение ДКА без сопутствующего увеличения неблагоприятных исходов по сравнению с обычным физиологическим раствором. Тем не менее, пилотное рандомизированное контролируемое исследование (РКИ) необходимо для оценки возможности будущего многоцентрового исследования. Конкретные цели этого пилотного исследования заключаются в том, чтобы определить возможность проведения полномасштабного многоцентрового РКИ и использовать эти пилотные данные для информирования будущих испытаний.

МЕТОДЫ Дизайн и условия Это будет одноцентровое, тройное слепое пилотное РКИ, оценивающее превосходство внутривенной ЛЛ (вмешательство) по сравнению с физиологическим раствором (компаратор) при лечении взрослых пациентов с ЭД с ДКА в течение одного года. Местом проведения исследования является кампус Victoria Campus Лондонского центра медицинских наук (LHSC), академический центр третичной медицинской помощи с примерно 90 000 посещений неотложной помощи в год в Лондоне, Онтарио. Проведение исследования будет осуществляться в соответствии с заявлением CONSORT для пилотных технико-экономических испытаний.15

Процедуры исследования Скрининг, согласие и зачисление В рабочее время (с понедельника по пятницу с 07:00 до 17:00) ассистенты-исследователи (RA) будут проверять и выявлять подходящих пациентов, используя доску для отслеживания неотложной помощи. Они обратятся к лечащему врачу, чтобы подтвердить право на участие, прежде чем обсудить исследование с пациентом и получить информированное согласие. Поскольку диагноз ДКА требует лабораторного подтверждения, все пациенты с уровнем глюкозы в крови, подтверждающим гипергликемию (≥14 ммоль/л), будут рассматриваться как «возможные пациенты с ДКА». Если лечащий врач согласен с тем, что ДКА возможен, и показана внутривенная жидкость, исследуемая жидкость будет вводиться в соответствии с протоколом рандомизации после получения согласия. Если пациенты изначально включены в исследование, но врач в конечном итоге подтверждает, что они не соответствуют критериям DKA, они будут исключены из анализа. В вечернее время и в выходные дни RA будут доступны по вызову, однако покрытие в ночное время (после 23:00) будет невозможно для этого пилота. В нерабочее время (и в случае, если на процессы исследования влияет продолжительная пандемия COVID-19) лечащие врачи могут напрямую зачислять пациентов, поскольку будут размещены плакаты с описанием процессов зачисления, а врачи будут получать электронные письма и напоминания о наборе для участия в исследовании. Исследовательский персонал просматривает ежедневные журналы посещений отделений неотложной помощи, чтобы выявить пропущенных пациентов и выявить предвзятость.

Вмешательство и препарат сравнения. Вмешательство представляет собой внутривенное введение лактата Рингера, а сравнение представляет собой внутривенное введение физиологического раствора. Скорость исследования жидкости будет на усмотрение лечащего врача (как в отделении неотложной помощи, так и в стационаре, если он проконсультирован для госпитализации). Помимо введения жидкости, не будет никаких других изменений в клинической помощи пациенту, и пациенты будут получать стандартное лечение ДКА, которое может включать инсулин, замену электролитов и/или поддерживающую терапию. Приготовленные в аптеке наборы из 8 пакетов по 1 л с исследуемой жидкостью (в Self et al. было дано не более 7090 мл8) будут храниться в безопасном месте в отделении неотложной помощи. После упаковки пакеты для внутривенных вливаний можно использовать в течение 30 дней до истечения срока годности. Если набор открыт, но не использован полностью, отдельные 1-литровые пакеты могут быть возвращены в аптеку, чтобы сэкономить на расходах.

Рандомизация, ослепление, сокрытие распределения Зарегистрированные пациенты будут блочно-рандомизированы для получения лечения или препарата сравнения в соотношении распределения 1:1. Размер блока будет неизвестен исследователям и тем, кто занимается уходом за пациентами, и будет достаточно мал, чтобы обеспечить баланс между каждой группой на протяжении всего испытания. Список рандомизации будет подготовлен аптекой. Пациенты, лечащие врачи и специалисты по оценке исходов не будут осведомлены о назначенном лечении. Аптека подготовит непрозрачное покрытие для каждого пакета с жидкостью в наборах для исследования, которое не будет сниматься во время инфузии, чтобы сохранить ослепление. Каждый пакет будет помечен номером набора и сканируемым штрих-кодом, чтобы гарантировать, что пациент получит исследуемую жидкость в соответствии с заказом, что будет внесено в его Журнал приема лекарств (рис. 1).

СБОР ДАННЫХ Данные исследования для каждого зарегистрированного пациента будут извлечены из электронных медицинских карт больницы и помещены в платформу хранения данных Lawson REDCap. Данные исследования будут включать минимальную демографическую информацию (например, пол, дата рождения), история болезни пациента (например, сопутствующие заболевания, лекарства), информация о прибытии в отделение неотложной помощи (например, CTAS, показатели состояния здоровья по прибытии), вмешательства в больнице (например, внутривенное введение жидкостей), исчерпывающие результаты анализа крови, а также информацию о выписке и исходе (например, продолжительность пребывания, интубация, диагностика).

АНАЛИЗ ДАННЫХ Исследователи будут следовать анализу намерения лечить. Описательная статистика будет использоваться для обобщения характеристик пациентов. Критерии хи-квадрат с доверительными интервалами 95% будут использоваться для изучения различий в категориальных переменных между группами, а двусторонние непарные t-критерии будут использоваться для сравнения непрерывных переменных. Для этого пилотного исследования не планируется промежуточный анализ, Совет по мониторингу безопасности данных или комитет по вынесению решений, но они будут разработаны для полномасштабного испытания. Это испытание будет зарегистрировано на сайте ClinicalTrials.gov.

Размер выборки Полномасштабное многоцентровое исследование будет включать 516 участников (258 в каждой группе), при условии, что α = 0,05, мощность = 80%, распределение 1:1, минимальное клинически значимое сокращение времени разрешения ДКА на 40% (6,76 часа), и 10% коэффициент отсева. Это испытание будет проводиться в 6 отделениях неотложной помощи в течение 2 лет. Исходя из этого, размер выборки для этого локального пилотного РКИ составляет 52 участника (по 26 на группу).

Размер выборки для полномасштабного исследования Расчет размера выборки для этого исследования был основан на исследовании клинических эффектов сбалансированных кристаллоидов по сравнению с физиологическим раствором у взрослых с диабетическим кетоацидозом8, в котором сравнивались клинические эффекты сбалансированных кристаллоидов с клиническими эффектами физиологического раствора при остром лечении. при ДКА в двух клинических испытаниях (испытания изотонических растворов и серьезных побочных явлений с почечной недостаточностью [SMART]9 и физиологического раствора против лактатной болезни Рингера или Plasma-Lyte в отделении неотложной помощи [SALT-ED]10). Первичным результатом для этого сравнения было время между проявлением ЭД и разрешением ДКА, измеренное в часах. Селф и др. (2020) обнаружили абсолютное сокращение времени до разрешения ДКА на 3,9 часа. В группе сбалансированных кристаллоидов (n = 94) среднее время до разрешения ДКА составило 13,0 часов [межквартильный интервал: 9,5–18,8]. в то время как в группе солевого раствора (n = 78) среднее время до разрешения составило 16,9 часа [межквартильный интервал: 11,9–34,5]. IQR использовали для расчета стандартного отклонения для каждой группы на основе следующего предположения для нормально распределенных данных: SD=IQR/1,35. Затем было рассчитано объединенное стандартное отклонение на основе размера выборки и стандартного отклонения каждой группы из исследования Self et al. (2020) [√((n1-1)*SD12 + (n2-1)*SD22)/(n1+n2-2))] и был определен как 12,37. Чтобы установить превосходство сбалансированных кристаллоидов по сравнению с физиологическим раствором во времени до разрешения ДКА, предел превосходства для клинически значимого различия был выбран равным 40% (= 6,76 часа) сокращению времени до разрешения ДКА на основе консенсуса экспертов и партнера пациента. обратная связь. Для расчета размера выборки был выбран консервативный коэффициент отсева, равный 10 %, поскольку показатели потери для последующего наблюдения должны быть низкими, учитывая характер вмешательства (внутривенное введение жидкостей) и период наблюдения (<24 часов). Фактический коэффициент отсева, определенный в этом пилотном исследовании, будет использоваться при расчете размера выборки для полномасштабного многоцентрового исследования. Таким образом, для достижения 80 % мощности при 5 % уровне значимости с равным распределением размера выборки для группы, получавшей сбалансированные кристаллоиды (лактат Рингера), и группы, получавшей физиологический раствор, при учете 10 % потери для наблюдения и 25 % снижения к разрешению ДКА, составляет 516 участников (по 258 в группе). Размер выборки был рассчитан с использованием метода Wang and Ji (2020)16 для распространенных дизайнов клинических исследований, доступного по адресу http://riskcalc.org:3838/samplesize/.

Исследователи планируют провести полномасштабное испытание в 6 центрах неотложной помощи в течение 2 лет, что потребует в среднем минимального набора 86 участников на место (43 на место в год). Эта исследовательская группа установила отношения с этими другими канадскими ED и ранее проводила успешные исследования. Если для найма потребуются дополнительные сайты, следователи будут использовать Сеть канадских исследователей в чрезвычайных ситуациях (NCER).

Размер выборки для пилотного испытания Для проведения полномасштабного испытания необходимо ежегодно набирать в среднем не менее 43 участников на каждый сайт. Согласно данным службы поддержки принятия решений больницы за последний финансовый год (с 1 марта 2019 г. по 29 февраля 2020 г.), отделение неотложной помощи LHSC Victoria Campus ED ежегодно лечит около 130 пациентов с ДКА.

ДКА в зависимости от места проведения Больница Виктории 130 (E1010) СД 1 типа с кетоацидозом 70 (E1110) СД 2 типа с кетоацидозом 51 (E1112) СД 2 типа с кето- и лактоацидозом 1 (E1410) СД неуточненного типа с кетоацидозом 8

Основываясь на часах работы исследовательской группы (07:00-23:00) и прошлых данных о времени поступления в отделение неотложной помощи потенциально подходящих пациентов, исследователи ожидают, что в течение одного года минимум 43 подходящих участника (41,3%) должны быть завербованы для достижения цели осуществимости. Согласно данным аналогичных прошлых испытаний, исследователи ожидают, что смогут набрать не менее 50% пациентов, к которым подошли (целевой размер выборки 52 пациента, по 26 в каждой группе). При обследовании 104 пациентов в год двусторонний 90-процентный доверительный интервал вокруг ожидаемой скорости набора будет иметь общую ширину 0,17, т. е. нижний предел 0,415 и верхний предел 0,585. Поскольку нижний предел исключает минимальную целевую осуществимость в 41,3%, исследователи могут быть на 90% уверены, что будущее испытание осуществимо.

РИСКИ Участие в этом исследовании является полностью добровольным. Пациенты могут отказаться от участия, отказаться отвечать на какие-либо вопросы или выйти из исследования в любое время, что не повлияет на их дальнейшее лечение. Участники не отказываются от каких-либо законных прав, подписывая форму согласия. Они получат копию информационного письма, если захотят дать согласие.

Участие в этом исследовании не предполагает каких-либо рисков, за исключением низкой вероятности нарушения конфиденциальности данных, собранных в ходе этого исследования. Тем не менее, исследовательская группа примет все необходимые меры предосторожности, чтобы этого не произошло, и удалит все личные идентификаторы из всех форм сбора данных.

ПРЕИМУЩЕСТВА Для участников, рандомизированных в группу Рингера по лактату, есть вероятность, что они могут получить пользу от этого вмешательства. Предполагаемая польза от внутривенного введения лактата Рингера может включать более быстрое разрешение ДКА, чем при внутривенном введении физиологического раствора. Однако нет никакой гарантии, что участники получат личную пользу от участия в этом пилотном исследовании.

Это исследование внесет важные знания о лечении ДКА. Это пилотное исследование непосредственно сообщит, возможно ли полномасштабное клиническое исследование, оценивающее использование лактата Рингера по сравнению с обычным физиологическим раствором в рамках лечения ДКА в отделении неотложной помощи.