BRAINFUL(뇌 종양 집중 초음파 가능 액체 생검) 시험 (BRAINFUL)

목적:

혈장 ctDNA를 증가시켜 ctDNA 기반 게놈 및 후성유전체 바이오마커의 식별을 개선하기 위해 자기 공명 유도 집속 초음파(MRgFUS)를 뇌종양 환자에게 활용하여 종양 DNA의 혈액 순환 및 CSF로의 방출을 향상시킬 것입니다.

연구 유형:

단일 센터, 전향적, 단일 맹검, 단일 암, 대조 임상 시험.

실험적 접근:

목표 1: 풍부한 뇌종양 ctDNA를 향상시키는 MRgFUS의 유용성을 평가합니다. 비침습적 뇌종양 진단 및 치료는 환자 치료를 혁신할 수 있는 잠재력을 가지고 있지만 현재 접근 방식으로 가능한 것보다 후성유전체 및 게놈 바이오마커 검출에 대한 민감도를 개선해야 합니다. MRgFUS는 동물 모델에서 순환하는 바이오마커의 존재를 향상시킬 수 있고 인간에서 두개내로 안전하게 사용할 수 있음을 보여주었습니다. 따라서 이 목표는 기존 문헌을 확장하여 MRgFUS를 활용하여 비침습적 진단 및 모니터링으로의 전환의 첫 번째 단계로 뇌종양 환자의 순환 종양 DNA의 풍부함을 개선합니다. 이 목표의 결과는 MRgFUS 후 최적의 혈장 샘플링 시점을 알려주어 분자 분석에 사용할 수 있는 최대 양의 ctDNA를 얻을 수 있습니다.

목표 2: 뇌종양 메틸화 시그니처의 비침습적 검출을 향상시키는 MRgFUS의 유용성을 평가합니다. 우리 연구실에서 출판된 연구는 신경아교종이 혈장 메틸화 변경(평균 AUC 0.99)의 민감한 검출을 사용하여 다른 뇌종양과 정확하게 구별될 수 있음을 보여주었습니다. 불행하게도, 신경교종 아형의 식별은 더 제한적이며, 교모세포종을 구별하기 위해 개발된 모델은 평균 AUC가 0.71입니다(IDH에만 해당). 교모세포종은 독특한 생물학을 가지고 있고 일반적으로 낮은 등급의 신경교종과 다르게 관리된다는 점을 감안할 때, 신경교종 하위 유형을 비침습적으로 결정하는 능력은 임상적으로 매우 중요합니다. MRgFUS를 사용하여 뇌종양의 비침습적 혈장 메틸화 시그니처 검출의 민감도를 향상시키는 것은 절제가 불가능한 환자의 수술 회피, 수술 계획 개선을 허용함으로써 이러한 환자에 대한 치료를 변경할 가능성이 있습니다. 클론 진화 및 새로운 임상 관련 분자 변경의 획득을 식별하기 위해 세로 반복 샘플링.

목표 3: MRgFUS를 사용하여 뇌종양 게놈 변형의 비침습적 검출을 개선합니다. 혈액 샘플을 통해 비침습적으로 종양 게놈 변형을 식별하려는 시도는 낮은 ctDNA 풍부도와 짧은 반감기로 인해 대체로 비효율적이었습니다. 종양 돌연변이의 확인은 진단 당시의 예후와 이용 가능한 표적 치료로 변경을 확인하는 데 중요합니다. 이 목표는 MRgFUS를 활용하여 교모세포종 환자의 IDH1/2, TERT 프로모터, CDKN2A/B, PTEN, EGFR, TP53, BRAF 및 PDGFRA 돌연변이와 같은 임상적으로 관련된 게놈 변경의 비침습적 검출을 허용하기 위해 ctDNA 풍부도를 개선합니다. .

중요성:

전반적으로, 이 연구는 두개내 생검의 위험을 피하고 뇌종양에 접근하는 현재의 혈장 기반 접근법으로 달성할 수 있는 것보다 더 높은 민감도와 특이성을 가진 뇌종양의 게놈 및 후생유전체 변경을 식별하는 MRgFUS 강화 액체 생검 접근법의 사용을 지원합니다. 조직 기반 접근법의 정확성. 뇌종양 메틸화 시그니처의 비침습적 식별은 침습적 두개내 생검 없이 진단을 가능하게 합니다. 또한, 뇌종양의 게놈 변경에 대한 비침습적 식별 및 모니터링은 치료 결정, 특히 종양에서 발견된 돌연변이에 의존하는 재발 시 일반적으로 제공되는 표적 치료에 중요할 것입니다.

이 프로젝트의 가장 중요한 목표는 뇌종양 진단 확인의 패러다임을 고위험 침습적 절차에서 비침습적 진단 접근 방식으로 전환하는 것입니다. 종양, 진행성 질환의 조기 발견 및 가성 진행/방사선 괴사로부터 종양을 구별합니다.

영향 설명 뇌종양 환자의 액체 생검은 낮거나 감지할 수 없는 수준의 종양 바이오마커로 인해 현재까지 제한되어 있습니다. 우리는 이 한계가 고강도 집속 초음파를 사용하여 종양 바이오마커를 혈액으로 크게 증가시켜 액체 생검의 민감도를 향상시키는 새로운 접근 방식으로 극복할 수 있다고 가정합니다. 이 연구는 뇌종양 진단 및 치료에 접근하는 방식의 패러다임 전환을 이끌 것으로 예상되며, 비침습적 환자 예후 및 치료 대상 식별을 통해 교모세포종 진행을 예방하기 위한 접근 방식을 최적화할 수 있습니다. 우리는 액체 생검을 개선하기 위한 접근 방식이 아래에 설명된 대로 개선됨에 따라 신경종양 치료에 많은 변화가 뒤따를 것으로 기대합니다.

첫째, 뇌종양 환자의 수술에 대한 일반적인 적응증은 종양 생검입니다. 방사선 요법 및 전신 요법과 같은 다른 암 치료법에 대한 치료 결정은 종양 진단 및 특정 종양 돌연변이에 달려 있기 때문입니다. 이러한 환자의 경우 비침습적 진단이 신경외과 생검의 필요성을 대체하고 출혈 및 사망을 포함한 관련 위험을 피할 수 있을 것으로 예상됩니다. 또한, 진단과 함께 종양 제거를 위한 수술이 필요한 환자의 경우, 수술 전에 종양을 진단할 수 있는 능력은 수행된 종양 절제의 공격성에 관한 수술 전 및 수술 중 의사 결정을 알릴 것입니다.

또한, 교모세포종 재발까지의 평균 시간은 7-8개월이며 재발 시 치료 결정은 일반적으로 반복적인 종양 생검을 필요로 하는 임상 시험의 맥락에서 표적 치료의 사용으로 이어집니다. 이 기술은 이러한 환자의 재발 및 관련 위험 시 반복 생검의 필요성을 피할 뿐만 아니라 종양의 작은 부분뿐만 아니라 게놈/후성유전체 변경에 대해 평가할 종양 이질성 전체를 허용합니다. 전체 종양 이질성을 대표하지 않을 수 있는 신경외과적으로 생검.

이 접근법은 재발 시 종양 재생검의 필요성을 피할 뿐만 아니라 신경외과적 생검으로는 불가능하지만 비침습적 기술만으로는 가능한 일상적인 임상 후속 조치 동안 진행 중인 종단 종양 샘플링을 허용합니다. 여기에서와 같이. 이것은 치료에 대한 종양 반응을 모델링하는 데 사용할 수 있으며 저항 메커니즘을 조기에 식별할 수 있는 동시에 시간이 지남에 따라 그리고 외과적 생검이 지시되는 시기 이외의 클론 진화를 추적할 수 있습니다. 종방향 MRgFUS 강화 액체 생검은 또한 중요한 감별 진단인 가성 진행/방사선 괴사와 구별하여 종양 진행의 조기 진단을 가능하게 할 것으로 기대됩니다.

진단적 이점 외에도, MRgFUS 절차 후 종양의 공간적 부분적 열응고 괴사는 생존 가능한 종양 세포의 세포감소 및 침습 능력의 감소로 환자의 치료에 기여할 수 있습니다. 이것은 특히 웅변 부위에 외과적으로 절제할 수 없는 종양이 있는 환자의 관심사이며 이러한 환자에게 상당한 혜택을 줄 것입니다. 또한 종양에서 MRgFUS로 유도된 온열요법이 방사선 치료의 효능을 향상시킬 수 있을 것으로 기대됩니다. 치료 반응을 모니터링하고 시간이 지남에 따라 클론 진화를 추적하기 위해 액체 생검을 얻는 동안 잠재적으로 동시에 종양을 방사선 민감하게 만들 수 있습니다.

요약하면, 이 연구는 MRgFUS 경험과 비침습 액체 종양 생검 전문성을 모두 갖춘 전문가를 짝지어 MRgFUS의 이점을 교모세포종 환자를 진단하고 모니터링하는 방식을 바꿀 가능성이 있는 새로운 임상 문제에 적용한다는 점에서 독특합니다. . 현재 환자들은 관련 위험 및 합병증이 있는 교모세포종을 진단하기 위해 침습적 신경외과적 시술이 필요합니다. 우리 연구실은 액체 생검 기술이 뇌종양 진단에 활용될 수 있지만 순환하는 종양 DNA의 양이 적기 때문에 비침습적으로 종양 아형과 돌연변이를 결정하는 능력이 제한된다는 것을 보여주었습니다. MRgFUS 후 순환 종양 DNA의 강화는 교모세포종 후성유전체 및 게놈 변경을 식별하기 위한 비침습적 접근법의 민감도와 특이성을 개선하는 독특한 접근법입니다. 이 작업의 결과는 침습적 진단 절차에서 비침습적 종양 진단 및 치료 결정을 안내하는 모니터링으로 교모세포종 환자를 관리하는 방식에 변화를 가져올 수 있습니다.