Estudo BRAINFUL (Biópsia Líquida com Ultrassom Focalizado em Tumor Cerebral) (BRAINFUL)

Objetivo:

Para aumentar o ctDNA plasmático e, assim, melhorar a identificação de biomarcadores genômicos e epigenômicos baseados em ctDNA, o ultrassom focalizado guiado por ressonância magnética (MRgFUS) será utilizado em pacientes com tumor cerebral para aumentar a liberação de DNA tumoral na circulação sanguínea e no LCR.

Tipo de estudo:

Ensaio clínico controlado de centro único, prospectivo, simples-cego, braço único.

Abordagem Experimental:

Objetivo 1: Avaliar a utilidade de MRgFUS em aumentar a abundância de ctDNA de tumor cerebral. O diagnóstico e tratamento não invasivo de tumores cerebrais tem o potencial de transformar o atendimento ao paciente, mas requer maior sensibilidade para detecção de biomarcadores epigenômicos e genômicos do que é possível com as abordagens atuais. Foi demonstrado que o MRgFUS pode aumentar a presença de biomarcadores circulantes em modelos animais e que pode ser utilizado com segurança por via intracraniana em humanos. Consequentemente, este objetivo expande a literatura existente para utilizar MRgFUS para melhorar a abundância de DNA tumoral circulante em pacientes com tumor cerebral como o primeiro passo na transformação para diagnóstico e monitoramento não invasivos. Os resultados deste objetivo informarão sobre o momento ideal de amostragem de plasma após MRgFUS para obter a maior quantidade de ctDNA para uso em análises moleculares.

Objetivo 2: Avaliar a utilidade do MRgFUS para melhorar a detecção não invasiva de assinaturas de metilação de tumores cerebrais. O trabalho publicado de nosso laboratório mostrou que gliomas podem ser distinguidos de outros tumores cerebrais com precisão usando a detecção sensível de alterações de metilação plasmática (média AUC 0,99). Infelizmente, a identificação do subtipo de glioma é mais limitada e os modelos desenvolvidos para distinguir glioblastomas têm uma AUC média de 0,71 (apenas para IDH). Dado que os glioblastomas têm uma biologia distinta e são normalmente tratados de forma diferente dos gliomas de baixo grau, a capacidade de determinar de forma não invasiva o subtipo de glioma é clinicamente muito importante. O uso de MRgFUS para melhorar a sensibilidade da detecção de assinatura de metilação plasmática não invasiva de tumores cerebrais neste objetivo tem o potencial de mudar o atendimento a esses pacientes, permitindo evitar a cirurgia em pacientes que não são passíveis de ressecção, planejamento cirúrgico aprimorado para aqueles que são, e amostragem de repetição longitudinal para identificar evolução clonal e aquisição de novas alterações moleculares clinicamente relevantes.

Objetivo 3: Melhorar a detecção não invasiva de alterações genômicas de tumores cerebrais usando MRgFUS. Tentativas de identificar alterações genômicas tumorais de forma não invasiva por meio de amostras de sangue têm sido amplamente ineficazes devido à baixa abundância de ctDNA e sua meia-vida curta. A identificação de mutações tumorais é importante para o prognóstico no momento do diagnóstico e para identificar alterações com os tratamentos direcionados disponíveis. Este objetivo utiliza MRgFUS para melhorar a abundância de ctDNA, a fim de permitir a detecção não invasiva de alterações genômicas clinicamente relevantes, como IDH1/2, promotor TERT, CDKN2A/B, PTEN, EGFR, TP53, BRAF e mutações PDGFRA em pacientes com glioblastoma .

Significado:

No geral, este trabalho apoiará o uso de uma abordagem de biópsia líquida aprimorada por MRgFUS que evita os riscos de biópsia intracraniana e identifica alterações genômicas e epigenômicas de tumores cerebrais com maior sensibilidade e especificidade do que pode ser alcançado com abordagens atuais baseadas em plasma que abordam o precisão de abordagens baseadas em tecidos. Essa identificação não invasiva de assinaturas de metilação de tumores cerebrais permitirá o diagnóstico sem a necessidade de biópsia intracraniana invasiva. Além disso, a identificação não invasiva e o monitoramento de alterações genômicas em tumores cerebrais serão importantes para a decisão do tratamento, principalmente para tratamentos direcionados normalmente oferecidos no momento da recorrência, que dependem de mutações encontradas no tumor.

O objetivo geral deste projeto é mudar o paradigma de apuração do diagnóstico de tumor cerebral de procedimentos invasivos de alto risco para uma abordagem diagnóstica não invasiva com vantagens potencialmente adicionais, como alcançar regiões cerebrais inacessíveis cirurgicamente, capturar a heterogeneidade tumoral, monitoramento serial de o tumor, detecção precoce de doença progressiva e distinção entre tumor e pseudoprogressão/necrose por radiação.

Declaração de impacto As biópsias líquidas em pacientes com tumor cerebral são limitadas até o momento por níveis baixos ou mesmo indetectáveis ​​de biomarcadores tumorais. Nossa hipótese é que essa limitação pode ser superada por uma nova abordagem usando ultrassom focalizado de alta intensidade para aumentar significativamente a liberação do biomarcador tumoral no sangue e, assim, melhorar a sensibilidade da biópsia líquida. Espera-se que este trabalho leve a uma mudança de paradigma na forma como abordamos o diagnóstico e tratamento de tumores cerebrais, permitindo o prognóstico não invasivo do paciente e a identificação do alvo do tratamento para otimizar a abordagem para prevenir a progressão do glioblastoma. Esperamos que muitas mudanças nos cuidados neuro-oncológicos ocorram à medida que as abordagens para melhorar a biópsia líquida melhorem, conforme descrito abaixo.

Em primeiro lugar, uma indicação comum para cirurgia em pacientes com tumor cerebral é a biópsia do tumor, pois as decisões de tratamento para outras terapias contra o câncer, como radioterapia e terapias sistêmicas, dependem do diagnóstico do tumor e de mutações tumorais específicas que não podem ser feitas com base apenas na imagem. Para esses pacientes, espera-se que o diagnóstico não invasivo substitua a necessidade de biópsia neurocirúrgica e evite os riscos associados, incluindo hemorragia e morte. Além disso, para pacientes que necessitam de cirurgia para remoção do tumor juntamente com o diagnóstico, a capacidade de diagnosticar o tumor antes da cirurgia informará a tomada de decisão pré-operatória e intraoperatória em relação à agressividade da ressecção do tumor realizada.

Além disso, o tempo médio para a recorrência do glioblastoma é de 7 a 8 meses e a decisão de tratamento no momento da recorrência geralmente leva ao uso de tratamentos direcionados, geralmente no contexto de ensaios clínicos, que requerem biópsias repetidas do tumor. Essa tecnologia não apenas evitará a necessidade de biópsias repetidas no momento da recorrência nesses pacientes e riscos associados, mas também permitirá que toda a heterogeneidade tumoral seja avaliada quanto a alterações genômicas/epigenômicas e não apenas a pequena porção do tumor biopsiado neurocirurgicamente, o que pode não ser representativo da heterogeneidade geral do tumor.

Essa abordagem não apenas evita a necessidade de nova biópsia do tumor no momento da recorrência, mas também permite a amostragem longitudinal do tumor durante o acompanhamento clínico de rotina, o que não é possível com biópsias neurocirúrgicas, mas é possível usando apenas tecnologia não invasiva como é feito aqui. Isso pode ser usado para modelar a resposta do tumor ao tratamento, permitindo a identificação precoce dos mecanismos de resistência, ao mesmo tempo em que acompanha a evolução clonal ao longo do tempo e fora de quando as biópsias cirúrgicas são indicadas. Espera-se também que a biópsia líquida longitudinal com MRgFUS permita o diagnóstico precoce da progressão do tumor, distinguindo-a da pseudoprogressão/necrose por radiação, que é um importante diagnóstico diferencial.

Além dos benefícios diagnósticos, a necrose de termocoagulação espacialmente parcial do tumor após o procedimento de MRgFUS pode contribuir para o tratamento dos pacientes pela citorredução das células tumorais viáveis ​​e diminuição de sua capacidade de invasão. Isso é particularmente preocupante para pacientes com tumores irressecáveis ​​cirurgicamente em áreas eloqüentes e beneficiará significativamente esses pacientes. Espera-se também que a hipertermia induzida por MRgFUS em tumores possa aumentar a eficácia do tratamento com radiação. Podemos potencialmente radiossensibilizar simultaneamente o tumor enquanto obtemos biópsias líquidas para monitorar a resposta ao tratamento e rastrear a evolução clonal ao longo do tempo.

Em resumo, este estudo é único ao combinar especialistas com experiência em MRgFUS e experiência em biópsia de tumor líquido não invasiva, a fim de aplicar os benefícios de MRgFUS a um novo problema clínico que tem o potencial de mudar a maneira como diagnosticamos e monitoramos pacientes com glioblastoma . Atualmente, os pacientes requerem procedimentos neurocirúrgicos invasivos para diagnosticar glioblastoma que apresentam riscos e complicações associados. Nosso laboratório mostrou que as técnicas de biópsia líquida podem ser utilizadas no diagnóstico de tumores cerebrais, mas a baixa abundância de DNA tumoral circulante limita nossa capacidade de determinar subtipos e mutações tumorais de forma não invasiva. O aprimoramento do DNA tumoral circulante após MRgFUS é uma abordagem única para melhorar a sensibilidade e especificidade de abordagens não invasivas para identificar alterações epigenômicas e genômicas de glioblastoma. Os resultados deste trabalho podem levar a uma mudança na forma como lidamos com pacientes com glioblastoma, afastando-nos de procedimentos diagnósticos invasivos e avançando para o diagnóstico e monitoramento de tumores não invasivos para orientar as decisões de tratamento.