Zkouška BRAINFUL (tekutá biopsie zaměřená na nádor mozku) (BRAINFUL)

Objektivní:

Ke zvýšení plazmatické ctDNA a tím ke zlepšení identifikace genomových a epigenomických biomarkerů založených na ctDNA bude u pacientů s mozkovým nádorem využit fokusovaný ultrazvuk řízený magnetickou rezonancí (MRgFUS) ke zvýšení uvolňování nádorové DNA do krevního oběhu a CSF.

Typ studie:

Jednocentrová, prospektivní, jednoduše zaslepená, jednoramenná, kontrolovaná klinická studie.

Experimentální přístup:

Cíl 1: Zhodnotit užitečnost MRgFUS při zvyšování množství ctDNA mozkového nádoru. Neinvazivní diagnostika a léčba mozkových nádorů má potenciál změnit péči o pacienta, ale vyžaduje lepší citlivost pro detekci epigenomických a genomických biomarkerů, než je možné u současných přístupů. Bylo prokázáno, že MRgFUS může zvýšit přítomnost cirkulujícího biomarkeru ve zvířecích modelech a že jej lze bezpečně použít intrakraniálně u lidí. V souladu s tím tento cíl rozšiřuje existující literaturu o využití MRgFUS ke zlepšení množství cirkulující nádorové DNA u pacientů s mozkovým nádorem jako první krok při transformaci na neinvazivní diagnostiku a monitorování. Výsledky tohoto cíle budou informovat o optimálním časovém bodu odběru plazmy po MRgFUS pro získání co nejvyššího množství ctDNA pro použití v molekulárních analýzách.

Cíl 2: Zhodnotit užitečnost MRgFUS při posílení neinvazivní detekce metylačních signatur mozkového nádoru. Publikovaná práce z naší laboratoře ukázala, že gliomy lze přesně odlišit od jiných mozkových nádorů pomocí citlivé detekce změn metylace plazmy (průměr AUC 0,99). Bohužel identifikace podtypu gliomu je omezenější a modely vyvinuté pro rozlišení glioblastomů mají průměrnou AUC 0,71 (pouze pro IDH). Vzhledem k tomu, že glioblastomy mají odlišnou biologii a jsou typicky léčeny jinak než gliomy nižšího stupně, je schopnost neinvazivně určit subtyp gliomu klinicky velmi důležitá. Použití MRgFUS ke zlepšení citlivosti detekce neinvazivních plazmatických metylačních signatur mozkových nádorů v tomto cíli má potenciál změnit péči o tyto pacienty tím, že umožní buď vyhnout se operaci u pacientů, kteří nejsou přístupní resekci, zlepšit chirurgické plánování pro ty, které jsou, a longitudinální opakované vzorkování k identifikaci klonální evoluce a získání nových klinicky relevantních molekulárních změn.

Cíl 3: Zlepšit neinvazivní detekci genomových změn mozkového nádoru pomocí MRgFUS. Pokusy neinvazivně identifikovat změny genomu nádoru prostřednictvím vzorků krve byly z velké části neúčinné kvůli nízkému množství ctDNA a jejímu krátkému poločasu rozpadu. Identifikace nádorových mutací je důležitá pro prognózu v době diagnózy a pro identifikaci změn pomocí dostupné cílené léčby. Tento cíl využívá MRgFUS ke zlepšení množství ctDNA, aby umožnil neinvazivní detekci klinicky relevantních genomových změn, jako jsou IDH1/2, promotor TERT, CDKN2A/B, PTEN, EGFR, TP53, BRAF a PDGFRA mutace u pacientů s glioblastomem .

Význam:

Celkově tato práce podpoří použití přístupu tekuté biopsie vylepšené MRgFUS, který se vyhýbá rizikům intrakraniální biopsie a identifikuje genomické a epigenomické změny mozkových nádorů s vyšší citlivostí a specificitou, než jakých lze dosáhnout současnými přístupy založenými na plazmě, které se blíží přesnost tkáňových přístupů. Tato neinvazivní identifikace metylačních signatur mozkového nádoru umožní diagnostiku bez nutnosti invazivní intrakraniální biopsie. Kromě toho bude pro rozhodnutí o léčbě důležitá neinvazivní identifikace a monitorování genomových změn u nádorů mozku, zejména u cílené léčby typicky nabízené v době recidivy, která závisí na mutacích nalezených v nádoru.

Zastřešujícím cílem tohoto projektu je posunout paradigma zjišťování diagnózy mozkového nádoru od vysoce rizikových invazivních postupů k neinvazivnímu diagnostickému přístupu s potenciálně dalšími výhodami, jako je dosahování chirurgicky nepřístupných oblastí mozku, zachycení heterogenity tumoru, sériové monitorování nádor, včasná detekce progresivního onemocnění a odlišení nádoru od pseudoprogrese/radiační nekrózy.

Prohlášení o dopadu Tekuté biopsie u pacientů s mozkovým nádorem jsou dosud omezeny nízkými nebo dokonce nedetekovatelnými hladinami nádorových biomarkerů. Předpokládáme, že toto omezení lze překonat novým přístupem využívajícím vysoce intenzivní fokusovaný ultrazvuk k výraznému zvýšení uvolňování nádorového biomarkeru do krve, a tím ke zlepšení citlivosti tekuté biopsie. Očekává se, že tato práce povede k posunu paradigmatu ve způsobu, jakým přistupujeme k diagnostice a léčbě mozkových nádorů, což umožní neinvazivní prognostiku pacienta a identifikaci cíle léčby s cílem optimalizovat přístup k prevenci progrese glioblastomu. Očekáváme, že bude následovat mnoho změn v neuroonkologické péči, protože se budou zlepšovat přístupy ke zlepšení tekuté biopsie, jak je uvedeno níže.

Za prvé, běžnou indikací pro chirurgický zákrok u pacientů s mozkovým nádorem je biopsie nádoru, protože rozhodnutí o léčbě jiných terapií rakoviny, jako je radioterapie a systémové terapie, závisí na diagnóze nádoru a specifických nádorových mutacích, které nelze provést pouze na základě zobrazení. U těchto pacientů se očekává, že neinvazivní diagnostika nahradí potřebu neurochirurgické biopsie a zabrání souvisejícím rizikům včetně krvácení a smrti. Navíc u pacientů, kteří vyžadují chirurgický zákrok k odstranění nádoru spolu s diagnózou, schopnost diagnostikovat nádor před operací bude informovat o předoperačním a intraoperačním rozhodování o agresivitě provedené resekce nádoru.

Kromě toho je střední doba do recidivy glioblastomu 7–8 měsíců a rozhodování o léčbě v době recidivy obvykle vede k použití cílené léčby, často v kontextu klinických studií, které vyžadují opakované biopsie nádoru. Nejen, že tato technologie zabrání nutnosti opakovat biopsie v době recidivy u těchto pacientů a souvisejícím rizikům, ale tato technologie také umožňuje posouzení celé heterogenity nádoru na genomické/epigenomické změny a nejen na malou část nádoru. biopsie neurochirurgicky, což nemusí být reprezentativní pro celkovou heterogenitu nádoru.

Nejen, že tento přístup zamezuje potřebě rebiopsie nádoru v době recidivy, ale umožnil by průběžné longitudinální vzorkování nádoru během rutinního klinického sledování, což není možné u neurochirurgických biopsií, ale je možné za použití samotné neinvazivní technologie. jak se to dělá tady. To může být použito k modelování odpovědi nádoru na léčbu, což umožňuje včasnou identifikaci mechanismů rezistence a zároveň sleduje klonální evoluci v průběhu času a mimo dobu, kdy jsou indikovány chirurgické biopsie. Očekává se, že longitudinální MRgFUS-enhanced tekutá biopsie umožní včasnou diagnózu progrese nádoru tím, že ji odliší od pseudoprogrese/radiační nekrózy, což je důležitá diferenciální diagnóza.

Prostorově parciální termokoagulační nekróza nádoru po výkonu MRgFUS může kromě diagnostických přínosů přispět k léčbě pacientů cytoredukcí životaschopných nádorových buněk a snížením jejich invazní kapacity. To se týká zejména pacientů s chirurgicky neresekovatelnými nádory v elokventních oblastech a bude pro tyto pacienty významným přínosem. Rovněž se očekává, že MRgFUS-indukovaná hypertermie v nádorech může zvýšit účinnost radiační léčby. Můžeme potenciálně simultánně radiosenzibilizovat nádor při získávání tekutých biopsií pro monitorování léčebné odpovědi a sledování klonálního vývoje v průběhu času.

Stručně řečeno, tato studie je jedinečná tím, že spojuje odborníky se zkušenostmi s MRgFUS a odborností v oblasti neinvazivní tekuté biopsie nádoru, aby bylo možné uplatnit výhody MRgFUS na nový klinický problém, který má potenciál změnit způsob diagnostiky a monitorování pacientů s glioblastomem. . V současné době pacienti vyžadují k diagnostice glioblastomu invazivní neurochirurgické výkony, které mají přidružená rizika a komplikace. Naše laboratoř prokázala, že techniky tekuté biopsie lze využít v diagnostice mozkových nádorů, ale nízké množství cirkulující nádorové DNA omezuje naši schopnost neinvazivně určovat nádorové subtypy a mutace. Zlepšení cirkulující nádorové DNA po MRgFUS je unikátní přístup ke zlepšení senzitivity a specificity neinvazivních přístupů k identifikaci epigenomických a genomových změn glioblastomu. Výsledky této práce mohou vést ke změně ve způsobu, jakým léčíme pacienty s glioblastomem, odklon od invazivních diagnostických postupů k neinvazivní diagnostice a monitorování nádorů jako vodítko pro rozhodnutí o léčbě.