Essai BRAINFUL (BRAIN Focused Ultrasound-enabled Liquid Biopsy) (BRAINFUL)

Objectif:

Pour augmenter l'ADNc plasmatique et améliorer ainsi l'identification des biomarqueurs génomiques et épigénomiques basés sur l'ADNc, des ultrasons focalisés guidés par résonance magnétique (MRgFUS) seront utilisés chez les patients atteints de tumeurs cérébrales pour améliorer la libération d'ADN tumoral dans la circulation sanguine et le LCR.

Type d'étude:

Essai clinique contrôlé monocentrique, prospectif, à simple insu, à un seul bras.

Approche expérimentale :

Objectif 1 : Évaluer l'utilité du MRgFUS pour améliorer l'abondance de l'ADNc de tumeur cérébrale. Le diagnostic et le traitement non invasifs des tumeurs cérébrales ont le potentiel de transformer les soins aux patients, mais nécessitent une sensibilité améliorée pour la détection des biomarqueurs épigénomiques et génomiques par rapport aux approches actuelles. Il a été démontré que MRgFUS peut améliorer la présence de biomarqueurs circulants dans des modèles animaux et qu'il peut être utilisé en toute sécurité par voie intracrânienne chez l'homme. En conséquence, cet objectif élargit la littérature existante pour utiliser MRgFUS pour améliorer l'abondance de l'ADN tumoral circulant chez les patients atteints de tumeur cérébrale comme première étape de la transformation vers un diagnostic et une surveillance non invasifs. Les résultats de cet objectif informeront sur le moment optimal de l'échantillonnage du plasma après MRgFUS pour obtenir la plus grande quantité d'ADNct à utiliser dans les analyses moléculaires.

Objectif 2 : Évaluer l'utilité de MRgFUS pour améliorer la détection non invasive des signatures de méthylation des tumeurs cérébrales. Les travaux publiés de notre laboratoire ont montré que les gliomes peuvent être distingués des autres tumeurs cérébrales avec précision en utilisant la détection sensible des altérations de la méthylation plasmatique (ASC moyenne 0,99). Malheureusement, l'identification du sous-type de gliome est plus limitée et les modèles développés pour distinguer les glioblastomes ont une ASC moyenne de 0,71 (uniquement pour l'IDH). Étant donné que les glioblastomes ont une biologie distincte et sont généralement gérés différemment des gliomes de grade inférieur, la capacité à déterminer de manière non invasive le sous-type de gliome est cliniquement très importante. L'utilisation de MRgFUS pour améliorer la sensibilité de la détection non invasive de la signature de méthylation plasmatique des tumeurs cérébrales dans ce but a le potentiel de changer les soins pour ces patients en permettant soit d'éviter la chirurgie chez les patients qui ne se prêtent pas à la résection, soit d'améliorer la planification chirurgicale pour ceux qui le sont, et un échantillonnage longitudinal répété pour identifier l'évolution clonale et l'acquisition de nouvelles altérations moléculaires cliniquement pertinentes.

Objectif 3 : Améliorer la détection non invasive des altérations génomiques des tumeurs cérébrales à l'aide de MRgFUS. Les tentatives d'identification des altérations génomiques tumorales de manière non invasive à l'aide d'échantillons de sang ont été largement inefficaces en raison de la faible abondance d'ADNc et de sa courte demi-vie. L'identification des mutations tumorales est importante pour le pronostic au moment du diagnostic et pour identifier les altérations avec les traitements ciblés disponibles. Cet objectif utilise MRgFUS pour améliorer l'abondance de l'ADNct afin de permettre la détection non invasive d'altérations génomiques cliniquement pertinentes telles que IDH1/2, le promoteur TERT, les mutations CDKN2A/B, PTEN, EGFR, TP53, BRAF et PDGFRA chez les patients atteints de glioblastome .

Importance:

Dans l'ensemble, ce travail soutiendra l'utilisation d'une approche de biopsie liquide améliorée par MRgFUS qui évite les risques de biopsie intracrânienne et identifie les altérations génomiques et épigénomiques des tumeurs cérébrales avec des sensibilités et des spécificités plus élevées que celles qui peuvent être obtenues avec les approches actuelles à base de plasma qui approchent le précision des approches basées sur les tissus. Cette identification non invasive des signatures de méthylation des tumeurs cérébrales permettra un diagnostic sans avoir besoin d'une biopsie intracrânienne invasive. De plus, l'identification et la surveillance non invasives des altérations génomiques dans les tumeurs cérébrales seront importantes pour la décision de traitement, en particulier pour les traitements ciblés généralement proposés au moment de la récidive qui dépendent des mutations trouvées dans la tumeur.

L'objectif primordial de ce projet est de faire passer le paradigme de la vérification du diagnostic des tumeurs cérébrales des procédures invasives à haut risque à une approche diagnostique non invasive avec des avantages potentiellement supplémentaires, tels que l'atteinte de régions cérébrales chirurgicalement inaccessibles, la capture de l'hétérogénéité tumorale, la surveillance en série de la tumeur, la détection précoce de la maladie évolutive et la distinction entre la tumeur et la pseudo-progression/nécrose radique.

Déclaration d'impact Les biopsies liquides chez les patients atteints de tumeurs cérébrales sont limitées à ce jour par des niveaux faibles ou même indétectables de biomarqueurs tumoraux. Nous émettons l'hypothèse que cette limitation peut être surmontée par une nouvelle approche utilisant des ultrasons focalisés de haute intensité pour augmenter de manière significative la libération du biomarqueur tumoral dans le sang et ainsi améliorer la sensibilité de la biopsie liquide. Ce travail devrait conduire à un changement de paradigme dans la façon dont nous abordons le diagnostic et le traitement des tumeurs cérébrales, permettant un pronostic non invasif des patients et l'identification des cibles de traitement afin d'optimiser l'approche pour prévenir la progression du glioblastome. Nous nous attendons à ce que de nombreux changements soient apportés aux soins de neuro-oncologie à mesure que les approches visant à améliorer la biopsie liquide s'améliorent, comme indiqué ci-dessous.

Premièrement, une indication courante de chirurgie chez les patients atteints de tumeurs cérébrales est une biopsie tumorale, car les décisions de traitement pour d'autres thérapies anticancéreuses comme la radiothérapie et les thérapies systémiques dépendent du diagnostic de la tumeur et de mutations tumorales spécifiques qui ne peuvent pas être prises sur la base de l'imagerie seule. Pour ces patients, on s'attend à ce qu'un diagnostic non invasif remplace la nécessité d'une biopsie neurochirurgicale et évite les risques associés, notamment l'hémorragie et la mort. De plus, pour les patients qui nécessitent une intervention chirurgicale pour l'ablation de la tumeur en même temps que le diagnostic, la capacité à diagnostiquer la tumeur avant la chirurgie éclairera la prise de décision préopératoire et peropératoire concernant l'agressivité de la résection tumorale entreprise.

De plus, le délai médian de récidive du glioblastome est de 7 à 8 mois et la prise de décision thérapeutique au moment de la récidive conduit généralement à l'utilisation de traitements ciblés, souvent dans le cadre d'essais cliniques, ce qui nécessite des biopsies tumorales répétées. Non seulement cette technologie évitera le besoin de biopsies répétées au moment de la récidive chez ces patients et les risques associés, mais cette technologie permettra également d'évaluer l'intégralité de l'hétérogénéité tumorale pour les altérations génomiques/épigénomiques et pas seulement la petite partie de la tumeur biopsie neurochirurgicale qui peut ne pas être représentative de l'hétérogénéité globale de la tumeur.

Non seulement cette approche évite la nécessité d'une nouvelle biopsie de la tumeur au moment de la récidive, mais elle permettrait un échantillonnage longitudinal continu de la tumeur pendant le suivi clinique de routine, ce qui n'est pas possible avec les biopsies neurochirurgicales, mais est possible en utilisant uniquement une technologie non invasive. comme cela se fait ici. Cela peut être utilisé pour modéliser la réponse tumorale au traitement, permettant une identification précoce des mécanismes de résistance, tout en suivant l'évolution clonale dans le temps et en dehors du moment où les biopsies chirurgicales sont indiquées. La biopsie liquide longitudinale améliorée par MRgFUS devrait également permettre le diagnostic précoce de la progression tumorale en la distinguant de la pseudoprogression/nécrose radique, qui est un diagnostic différentiel important.

En plus des avantages diagnostiques, la nécrose de thermocoagulation spatialement partielle de la tumeur après procédure MRgFUS peut contribuer au traitement des patients par cytoréduction des cellules tumorales viables et une diminution de leur capacité d'invasion. Ceci est particulièrement préoccupant pour les patients atteints de tumeurs non résécables chirurgicalement dans des zones éloquentes et bénéficiera de manière significative à ces patients. On s'attend également à ce que l'hyperthermie induite par MRgFUS dans les tumeurs puisse améliorer l'efficacité de la radiothérapie. Nous pouvons potentiellement radiosensibiliser simultanément la tumeur tout en obtenant des biopsies liquides pour surveiller la réponse au traitement et suivre l'évolution clonale au fil du temps.

En résumé, cette étude est unique en ce qu'elle associe des experts ayant à la fois une expérience du MRgFUS et une expertise en biopsie de tumeur liquide non invasive, afin d'appliquer les avantages du MRgFUS à un nouveau problème clinique qui a le potentiel de changer la façon dont nous diagnostiquons et surveillons les patients atteints de glioblastome . Actuellement, les patients ont besoin de procédures neurochirurgicales invasives pour diagnostiquer un glioblastome qui présente des risques et des complications associés. Notre laboratoire a montré que les techniques de biopsie liquide peuvent être utilisées dans le diagnostic des tumeurs cérébrales, mais la faible abondance d'ADN tumoral circulant limite notre capacité à déterminer les sous-types de tumeurs et les mutations de manière non invasive. L'amélioration de l'ADN tumoral circulant après MRgFUS est une approche unique pour améliorer la sensibilité et la spécificité des approches non invasives pour identifier les altérations épigénomiques et génomiques du glioblastome. Les résultats de ces travaux pourraient entraîner un changement dans la façon dont nous prenons en charge les patients atteints de glioblastome, en nous éloignant des procédures de diagnostic invasives et en faveur d'un diagnostic et d'une surveillance non invasifs des tumeurs pour guider les décisions de traitement.