BRANFUL-Studie (BRAIN Tumor Focused Ultrasound-enabled Liquid Biopsy). (BRAINFUL)

Zielsetzung:

Um die Plasma-ctDNA zu erhöhen und dadurch die Identifizierung von ctDNA-basierten genomischen und epigenomischen Biomarkern zu verbessern, wird bei Hirntumorpatienten magnetresonanzgeführter fokussierter Ultraschall (MRgFUS) eingesetzt, um die Freisetzung von Tumor-DNA in den Blutkreislauf und den Liquor zu verbessern.

Studientyp:

Monozentrische, prospektive, einfach verblindete, einarmige, kontrollierte klinische Studie.

Experimenteller Ansatz:

Ziel 1: Bewertung des Nutzens von MRgFUS bei der Erhöhung der Häufigkeit von Hirntumor-ctDNA. Die nicht-invasive Diagnose und Behandlung von Hirntumoren hat das Potenzial, die Patientenversorgung zu verändern, erfordert jedoch eine verbesserte Empfindlichkeit für den Nachweis epigenomischer und genomischer Biomarker, als dies mit aktuellen Ansätzen möglich ist. Es wurde gezeigt, dass MRgFUS das Vorhandensein zirkulierender Biomarker in Tiermodellen verbessern und intrakraniell beim Menschen sicher verwendet werden kann. Dementsprechend erweitert dieses Ziel die vorhandene Literatur zur Nutzung von MRgFUS zur Verbesserung der Häufigkeit zirkulierender Tumor-DNA bei Hirntumorpatienten als erster Schritt bei der Umstellung auf nicht-invasive Diagnose und Überwachung. Die Ergebnisse dieses Ziels werden über den optimalen Zeitpunkt der Plasmaentnahme nach MRgFUS informieren, um die höchste Menge an ctDNA für die Verwendung in molekularen Analysen zu erhalten.

Ziel 2: Bewertung des Nutzens von MRgFUS zur Verbesserung der nicht-invasiven Erkennung von Methylierungssignaturen von Hirntumoren. Veröffentlichte Arbeiten aus unserem Labor haben gezeigt, dass Gliome durch den empfindlichen Nachweis von Veränderungen der Plasmamethylierung (mittlere AUC 0,99) genau von anderen Hirntumoren unterschieden werden können. Leider ist die Identifizierung des Gliom-Subtyps eingeschränkter, und die zur Unterscheidung von Glioblastomen entwickelten Modelle haben eine mittlere AUC von 0,71 (nur für IDH). Angesichts der Tatsache, dass Glioblastome eine unterschiedliche Biologie haben und typischerweise anders behandelt werden als Gliome niedrigeren Grades, ist die Fähigkeit, den Gliom-Subtyp nicht-invasiv zu bestimmen, klinisch sehr wichtig. Die Verwendung von MRgFUS zur Verbesserung der Sensitivität der nicht-invasiven Erkennung der Plasmamethylierungssignatur von Hirntumoren mit diesem Ziel hat das Potenzial, die Versorgung dieser Patienten zu ändern, indem entweder die Vermeidung einer Operation bei Patienten, die einer Resektion nicht zugänglich sind, oder eine verbesserte chirurgische Planung ermöglicht wird für diejenigen, die es sind, und Längsschnittwiederholung, um die klonale Evolution und den Erwerb neuer klinisch relevanter molekularer Veränderungen zu identifizieren.

Ziel 3: Verbesserung des nicht-invasiven Nachweises genomischer Veränderungen von Hirntumoren mit MRgFUS. Versuche, tumorgenomische Veränderungen nicht-invasiv durch Blutproben zu identifizieren, waren aufgrund der geringen ctDNA-Häufigkeit und ihrer kurzen Halbwertszeit weitgehend wirkungslos. Die Identifizierung von Tumormutationen ist wichtig für die Prognose zum Zeitpunkt der Diagnose und um Veränderungen mit verfügbaren gezielten Behandlungen zu identifizieren. Dieses Ziel nutzt MRgFUS zur Verbesserung der ctDNA-Häufigkeit, um einen nicht-invasiven Nachweis klinisch relevanter genomischer Veränderungen wie IDH1/2-, TERT-Promotor-, CDKN2A/B-, PTEN-, EGFR-, TP53-, BRAF- und PDGFRA-Mutationen bei Glioblastompatienten zu ermöglichen .

Bedeutung:

Insgesamt wird diese Arbeit die Verwendung eines MRgFUS-verstärkten Flüssigbiopsie-Ansatzes unterstützen, der die Risiken einer intrakraniellen Biopsie vermeidet und genomische und epigenomische Veränderungen von Hirntumoren mit höherer Sensitivität und Spezifität identifiziert, als dies mit aktuellen plasmabasierten Ansätzen erreicht werden kann Genauigkeit gewebebasierter Ansätze. Diese nicht-invasive Identifizierung von Hirntumor-Methylierungssignaturen ermöglicht eine Diagnose ohne die Notwendigkeit einer invasiven intrakraniellen Biopsie. Darüber hinaus wird die nicht-invasive Identifizierung und Überwachung von genomischen Veränderungen in Hirntumoren für die Behandlungsentscheidung wichtig sein, insbesondere für gezielte Behandlungen, die typischerweise zum Zeitpunkt eines Rezidivs angeboten werden und von im Tumor gefundenen Mutationen abhängen.

Das übergeordnete Ziel dieses Projekts ist es, das Paradigma der Sicherung der Hirntumordiagnose von risikoreichen invasiven Verfahren zu einem nicht-invasiven diagnostischen Ansatz mit potenziell zusätzlichen Vorteilen zu verschieben, wie z des Tumors, Früherkennung einer fortschreitenden Erkrankung und Unterscheidung zwischen Tumor und Pseudoprogression/Strahlennekrose.

Impact Statement Flüssigbiopsien bei Hirntumorpatienten sind bis heute durch niedrige oder sogar nicht nachweisbare Werte von Tumorbiomarkern begrenzt. Wir gehen davon aus, dass diese Einschränkung durch einen neuartigen Ansatz überwunden werden kann, bei dem hochintensiver fokussierter Ultraschall verwendet wird, um die Freisetzung von Tumor-Biomarkern in das Blut signifikant zu erhöhen und dadurch die Sensitivität der Flüssigbiopsie zu verbessern. Es wird erwartet, dass diese Arbeit zu einem Paradigmenwechsel in der Art und Weise führt, wie wir die Diagnose und Behandlung von Hirntumoren angehen, indem sie eine nicht-invasive Patientenprognose und die Identifizierung von Behandlungszielen ermöglicht, um den Ansatz zur Verhinderung des Fortschreitens des Glioblastoms zu optimieren. Wir gehen davon aus, dass viele Änderungen in der neuroonkologischen Versorgung folgen werden, wenn sich die Ansätze zur Verbesserung der Flüssigbiopsie wie unten beschrieben verbessern.

Erstens ist eine Tumorbiopsie eine häufige Indikation für eine Operation bei Hirntumorpatienten, da Behandlungsentscheidungen für andere Krebstherapien wie Strahlentherapie und systemische Therapien von der Tumordiagnose und spezifischen Tumormutationen abhängen, die nicht allein auf der Grundlage der Bildgebung getroffen werden können. Für diese Patienten wird erwartet, dass eine nicht-invasive Diagnose die Notwendigkeit einer neurochirurgischen Biopsie ersetzen und die damit verbundenen Risiken, einschließlich Blutungen und Tod, vermeiden würde. Darüber hinaus wird bei Patienten, die zusammen mit der Diagnose eine Operation zur Tumorentfernung benötigen, die Fähigkeit, einen Tumor vor der Operation zu diagnostizieren, die präoperative und intraoperative Entscheidungsfindung hinsichtlich der Aggressivität der durchgeführten Tumorresektion informieren.

Darüber hinaus beträgt die mediane Zeit bis zum Wiederauftreten des Glioblastoms 7–8 Monate, und die Behandlungsentscheidung zum Zeitpunkt des Wiederauftretens führt in der Regel zum Einsatz gezielter Behandlungen, oft im Zusammenhang mit klinischen Studien, die wiederholte Tumorbiopsien erfordern. Diese Technologie vermeidet nicht nur die Notwendigkeit wiederholter Biopsien zum Zeitpunkt des Rezidivs bei diesen Patienten und die damit verbundenen Risiken, sondern diese Technologie ermöglicht auch die Untersuchung der gesamten Tumorheterogenität auf genomische/epigenomische Veränderungen und nicht nur den kleinen Teil des Tumors neurochirurgisch biopsiert, was möglicherweise nicht repräsentativ für die gesamte Tumorheterogenität ist.

Dieser Ansatz vermeidet nicht nur die Notwendigkeit einer erneuten Tumorbiopsie zum Zeitpunkt des Rezidivs, sondern würde auch eine fortlaufende longitudinale Tumorentnahme während der routinemäßigen klinischen Nachsorge ermöglichen, was mit neurochirurgischen Biopsien nicht möglich ist, aber mit nicht-invasiver Technologie allein möglich ist wie es hier gemacht wird. Dies kann verwendet werden, um das Ansprechen des Tumors auf die Behandlung zu modellieren, was eine frühzeitige Identifizierung von Resistenzmechanismen ermöglicht und gleichzeitig die klonale Entwicklung im Laufe der Zeit und außerhalb der Indikation für chirurgische Biopsien verfolgt. Es wird auch erwartet, dass die longitudinale MRgFUS-unterstützte Flüssigbiopsie eine frühzeitige Diagnose der Tumorprogression ermöglicht, indem sie von der Pseudoprogression/Strahlungsnekrose unterschieden wird, was eine wichtige Differenzialdiagnose darstellt.

Zusätzlich zu den diagnostischen Vorteilen kann eine räumlich partielle Thermokoagulationsnekrose des Tumors nach einem MRgFUS-Verfahren zur Behandlung der Patienten durch Zytoreduktion der lebensfähigen Tumorzellen und einer Verringerung ihrer Invasionsfähigkeit beitragen. Dies ist besonders für Patienten mit chirurgisch inoperablen Tumoren in eloquenten Bereichen von Bedeutung und wird diesen Patienten erheblich zugute kommen. Es wird auch erwartet, dass die MRgFUS-induzierte Hyperthermie bei Tumoren die Wirksamkeit der Strahlenbehandlung verbessern kann. Wir können möglicherweise gleichzeitig den Tumor radiosensibilisieren, während wir Flüssigbiopsien erhalten, um das Ansprechen auf die Behandlung zu überwachen und die klonale Entwicklung im Laufe der Zeit zu verfolgen.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass diese Studie einzigartig darin ist, Experten mit sowohl MRgFUS-Erfahrung als auch nicht-invasiver Flüssigtumorbiopsie-Expertise zusammenzubringen, um die Vorteile von MRgFUS auf ein neues klinisches Problem anzuwenden, das das Potenzial hat, die Art und Weise, wie wir Glioblastompatienten diagnostizieren und überwachen, zu verändern . Derzeit benötigen Patienten invasive neurochirurgische Verfahren zur Diagnose eines Glioblastoms, die mit Risiken und Komplikationen verbunden sind. Unser Labor hat gezeigt, dass Flüssigbiopsietechniken in der Hirntumordiagnostik eingesetzt werden können, aber die geringe Menge an zirkulierender Tumor-DNA schränkt unsere Fähigkeit ein, Tumorsubtypen und Mutationen nicht-invasiv zu bestimmen. Die Verbesserung der zirkulierenden Tumor-DNA nach MRgFUS ist ein einzigartiger Ansatz zur Verbesserung der Sensitivität und Spezifität nicht-invasiver Ansätze zur Identifizierung epigenomischer und genomischer Veränderungen des Glioblastoms. Die Ergebnisse dieser Arbeit können zu Veränderungen in der Art und Weise führen, wie wir Glioblastom-Patienten behandeln, weg von invasiven Diagnoseverfahren und hin zu nicht-invasiver Tumordiagnose und -überwachung, um Behandlungsentscheidungen zu treffen.