BRAINFUL (płynna biopsja płynna z użyciem ultradźwięków skoncentrowana na guzie mózgu). (BRAINFUL)

Cel:

Aby zwiększyć ctDNA w osoczu, a tym samym poprawić identyfikację biomarkerów genomowych i epigenomicznych opartych na ctDNA, u pacjentów z guzem mózgu zostanie wykorzystana zogniskowana ultrasonografia sterowana rezonansem magnetycznym (MRgFUS) w celu zwiększenia uwalniania DNA guza do krążenia krwi i płynu mózgowo-rdzeniowego.

Typ studiów:

Jednoośrodkowe, prospektywne, jednoramienne, kontrolowane badanie kliniczne z pojedynczą ślepą próbą.

Podejście eksperymentalne:

Cel 1: Ocena przydatności MRgFUS w zwiększaniu liczebności ctDNA guza mózgu. Nieinwazyjna diagnostyka i leczenie guza mózgu może zmienić opiekę nad pacjentem, ale wymaga lepszej czułości wykrywania biomarkerów epigenomicznych i genomowych niż jest to możliwe przy obecnych podejściach. Wykazano, że MRgFUS może zwiększać obecność krążących biomarkerów w modelach zwierzęcych i że może być bezpiecznie stosowany wewnątrzczaszkowo u ludzi. W związku z tym cel ten rozszerza istniejącą literaturę, aby wykorzystać MRgFUS do poprawy obfitości krążącego DNA nowotworu u pacjentów z guzem mózgu jako pierwszy krok w transformacji do nieinwazyjnej diagnostyki i monitorowania. Wyniki tego celu pozwolą określić optymalny moment pobrania osocza po MRgFUS, aby uzyskać jak największą ilość ctDNA do analizy molekularnej.

Cel 2: Ocena przydatności MRgFUS we wzmocnieniu nieinwazyjnego wykrywania sygnatur metylacji guza mózgu. Opublikowane prace z naszego laboratorium wykazały, że glejaki można dokładnie odróżnić od innych guzów mózgu za pomocą czułego wykrywania zmian metylacji osocza (średnia AUC 0,99). Niestety, identyfikacja podtypu glejaka jest bardziej ograniczona, a modele opracowane do rozróżniania glejaków mają średnią AUC 0,71 (tylko dla IDH). Biorąc pod uwagę, że glejaki mają odrębną biologię i są zwykle leczone inaczej niż glejaki niższego stopnia, możliwość nieinwazyjnego określenia podtypu glejaka jest bardzo ważna klinicznie. Zastosowanie MRgFUS do poprawy czułości nieinwazyjnego wykrywania sygnatur metylacji w osoczu guzów mózgu w tym celu może potencjalnie zmienić opiekę nad tymi pacjentami, umożliwiając albo uniknięcie operacji u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do resekcji, albo lepsze planowanie operacji dla tych, które są, oraz podłużne powtórne pobieranie próbek w celu zidentyfikowania ewolucji klonalnej i nabycia nowych, istotnych klinicznie zmian molekularnych.

Cel 3: Poprawa nieinwazyjnego wykrywania zmian genomowych guza mózgu za pomocą MRgFUS. Próby nieinwazyjnej identyfikacji zmian genomowych guza za pomocą próbek krwi były w dużej mierze nieskuteczne ze względu na niską obfitość ctDNA i jego krótki okres półtrwania. Identyfikacja mutacji nowotworowych jest ważna dla prognozowania w momencie rozpoznania i identyfikacji zmian za pomocą dostępnych terapii celowanych. Ten cel wykorzystuje MRgFUS do poprawy obfitości ctDNA, aby umożliwić nieinwazyjne wykrywanie istotnych klinicznie zmian genomowych, takich jak mutacje IDH1/2, promotor TERT, CDKN2A/B, PTEN, EGFR, TP53, BRAF i PDGFRA u pacjentów z glejakiem .

Znaczenie:

Ogólnie rzecz biorąc, ta praca będzie wspierać zastosowanie biopsji płynnej wzmocnionej MRgFUS, która pozwala uniknąć ryzyka biopsji wewnątrzczaszkowej i identyfikuje zmiany genomowe i epigenomiczne guzów mózgu z wyższą czułością i specyficznością niż można to osiągnąć za pomocą obecnych podejść opartych na osoczu, które zbliżają się do dokładność podejść opartych na tkankach. Ta nieinwazyjna identyfikacja sygnatur metylacji guza mózgu pozwoli na postawienie diagnozy bez konieczności wykonywania inwazyjnej biopsji wewnątrzczaszkowej. Ponadto nieinwazyjna identyfikacja i monitorowanie zmian genomowych w guzach mózgu będzie ważne przy podejmowaniu decyzji o leczeniu, szczególnie w przypadku terapii celowanych typowo oferowanych w czasie nawrotu, które zależą od mutacji występujących w guzie.

Nadrzędnym celem tego projektu jest zmiana paradygmatu diagnozowania guza mózgu z inwazyjnych procedur wysokiego ryzyka na nieinwazyjne podejście diagnostyczne z potencjalnie dodatkowymi korzyściami, takimi jak dotarcie do niedostępnych chirurgicznie obszarów mózgu, uchwycenie heterogeniczności guza, seryjne monitorowanie guza, wczesne wykrycie postępującej choroby i odróżnienie guza od pseudoprogresji/martwicy popromiennej.

Oświadczenie o wpływie Biopsje płynne u pacjentów z guzem mózgu są jak dotąd ograniczone niskimi lub nawet niewykrywalnymi poziomami biomarkerów nowotworowych. Stawiamy hipotezę, że to ograniczenie można przezwyciężyć dzięki nowemu podejściu wykorzystującemu skoncentrowane ultradźwięki o wysokiej intensywności, aby znacznie zwiększyć uwalnianie biomarkera nowotworu do krwi, a tym samym poprawić czułość płynnej biopsji. Oczekuje się, że ta praca doprowadzi do zmiany paradygmatu w sposobie, w jaki podchodzimy do diagnozowania i leczenia guzów mózgu, umożliwiając nieinwazyjne prognozowanie pacjentów i identyfikację celu leczenia w celu optymalizacji podejścia w celu zapobiegania progresji glejaka wielopostaciowego. Oczekujemy, że wiele zmian w opiece neuroonkologicznej nastąpi wraz z poprawą podejścia do biopsji płynnej, jak opisano poniżej.

Po pierwsze, powszechnym wskazaniem do operacji u pacjentów z guzem mózgu jest biopsja guza, ponieważ decyzje dotyczące leczenia innych terapii przeciwnowotworowych, takich jak radioterapia i terapie systemowe, zależą od rozpoznania guza i określonych mutacji guza, których nie można podjąć na podstawie samych badań obrazowych. Oczekuje się, że w przypadku tych pacjentów nieinwazyjna diagnostyka zastąpi konieczność biopsji neurochirurgicznej i pozwoli uniknąć związanego z tym ryzyka, w tym krwotoku i zgonu. Dodatkowo, w przypadku pacjentów, którzy wymagają operacji usunięcia guza wraz z diagnozą, możliwość zdiagnozowania guza przed operacją pomoże w podejmowaniu przedoperacyjnych i śródoperacyjnych decyzji dotyczących agresywności podjętej resekcji guza.

Dodatkowo mediana czasu do nawrotu glejaka wielopostaciowego wynosi 7-8 miesięcy, a podejmowanie decyzji dotyczących leczenia w momencie nawrotu zwykle prowadzi do zastosowania terapii celowanych, często w kontekście badań klinicznych, co wymaga powtórnych biopsji guza. Ta technologia nie tylko pozwoli uniknąć konieczności powtarzania biopsji w momencie nawrotu u tych pacjentów i związanego z tym ryzyka, ale także pozwala na ocenę całości heterogeniczności guza pod kątem zmian genomowych/epigenomicznych, a nie tylko niewielkiej części guza biopsja neurochirurgiczna, która może nie być reprezentatywna dla ogólnej heterogeniczności guza.

Takie podejście nie tylko pozwala uniknąć konieczności ponownej biopsji guza w momencie nawrotu, ale także umożliwia ciągłe pobieranie próbek guza wzdłużnego podczas rutynowej obserwacji klinicznej, co nie jest możliwe w przypadku biopsji neurochirurgicznych, ale jest możliwe przy użyciu samej technologii nieinwazyjnej jak to się robi tutaj. Można to wykorzystać do modelowania odpowiedzi guza na leczenie, umożliwiając wczesną identyfikację mechanizmów oporności, a także śledzenie ewolucji klonów w czasie i poza okresami, w których wskazane są biopsje chirurgiczne. Oczekuje się również, że podłużna biopsja płynna wzmocniona MRgFUS pozwoli na wczesne rozpoznanie progresji nowotworu poprzez odróżnienie go od pseudoprogresji/martwicy popromiennej, co jest ważną diagnostyką różnicową.

Poza korzyściami diagnostycznymi przestrzennie częściowa martwica termokoagulacyjna guza po zabiegu MRgFUS może przyczynić się do leczenia chorych poprzez cytoredukcję żywotnych komórek nowotworowych i zmniejszenie ich zdolności do inwazji. Jest to szczególnie ważne dla pacjentów z chirurgicznie nieoperacyjnymi guzami w obszarach elokwentnych i przyniesie znaczne korzyści tym pacjentom. Oczekuje się również, że wywołana przez MRgFUS hipertermia w guzach może zwiększyć skuteczność radioterapii. Potencjalnie możemy jednocześnie uwrażliwiać guz na promieniowanie, jednocześnie uzyskując płynne biopsje, aby monitorować odpowiedź na leczenie i śledzić ewolucję klonów w czasie.

Podsumowując, to badanie jest wyjątkowe, ponieważ łączy w pary ekspertów zarówno z doświadczeniem w MRgFUS, jak i nieinwazyjną płynną biopsją guza, w celu zastosowania korzyści MRgFUS do nowego problemu klinicznego, który może zmienić sposób, w jaki diagnozujemy i monitorujemy pacjentów z glejakiem . Obecnie pacjenci wymagają inwazyjnych procedur neurochirurgicznych w celu zdiagnozowania glejaka wielopostaciowego, które wiążą się z ryzykiem i powikłaniami. Nasze laboratorium wykazało, że techniki płynnej biopsji mogą być wykorzystywane w diagnostyce guzów mózgu, ale niska liczebność krążącego DNA nowotworu ogranicza naszą zdolność do nieinwazyjnego określania podtypów i mutacji guza. Wzmocnienie krążącego DNA guza po MRgFUS jest unikalnym podejściem do poprawy czułości i swoistości nieinwazyjnych podejść do identyfikacji epigenomicznych i genomowych zmian glejaka wielopostaciowego. Wyniki tej pracy mogą doprowadzić do zmiany sposobu postępowania z pacjentami z glejakiem, odchodzenia od inwazyjnych procedur diagnostycznych w kierunku nieinwazyjnej diagnostyki guza i monitorowania w celu kierowania decyzjami terapeutycznymi.