BRAINFUL (жидкостная биопсия с ультразвуковой фокусировкой опухоли головного мозга) Испытание (BRAINFUL)

Цель:

Чтобы увеличить количество цтДНК в плазме и, таким образом, улучшить идентификацию геномных и эпигеномных биомаркеров на основе цДНК, у пациентов с опухолью головного мозга будет использоваться сфокусированный ультразвук под контролем магнитного резонанса (MRgFUS) для усиления высвобождения опухолевой ДНК в кровоток и ЦСЖ.

Тип исследования:

Одноцентровое, проспективное, простое слепое, одногрупповое, контролируемое клиническое исследование.

Экспериментальный подход:

Цель 1: Оценить полезность MRgFUS для повышения распространенности цДНК опухоли головного мозга. Неинвазивная диагностика и лечение опухоли головного мозга потенциально может изменить уход за пациентами, но требует более высокой чувствительности для обнаружения эпигеномных и геномных биомаркеров, чем это возможно при существующих подходах. Было показано, что MRgFUS может увеличить присутствие циркулирующих биомаркеров на животных моделях и что его можно безопасно использовать внутричерепно у людей. Соответственно, эта цель расширяет существующую литературу, чтобы использовать MRgFUS для улучшения количества циркулирующей опухолевой ДНК у пациентов с опухолью головного мозга в качестве первого шага в переходе к неинвазивной диагностике и мониторингу. Результаты этой цели будут информировать об оптимальном моменте времени отбора проб плазмы после MRgFUS, чтобы получить наибольшее количество ctDNA для использования в молекулярном анализе.

Цель 2: оценить полезность MRgFUS для улучшения неинвазивного обнаружения сигнатур метилирования опухоли головного мозга. Опубликованная работа нашей лаборатории показала, что глиомы можно точно отличить от других опухолей головного мозга с помощью чувствительного обнаружения изменений метилирования в плазме (среднее значение AUC 0,99). К сожалению, идентификация подтипа глиомы более ограничена, и модели, разработанные для различения глиобластом, имеют среднее значение AUC 0,71 (только для IDH). Учитывая, что глиобластомы имеют различную биологию и обычно лечатся иначе, чем глиомы более низкой степени злокачественности, возможность неинвазивного определения подтипа глиомы клинически очень важна. Использование MRgFUS для повышения чувствительности неинвазивного обнаружения сигнатур метилирования плазмы опухолей головного мозга с этой целью может изменить уход за этими пациентами, позволяя либо избежать хирургического вмешательства у пациентов, которые не поддаются резекции, либо улучшить хирургическое планирование. для тех, которые есть, и продольные повторные выборки для выявления клональной эволюции и приобретения новых клинически значимых молекулярных изменений.

Цель 3: улучшить неинвазивное обнаружение геномных изменений опухоли головного мозга с помощью MRgFUS. Попытки неинвазивно идентифицировать геномные изменения опухоли с помощью образцов крови в значительной степени оказались неэффективными из-за низкого содержания цтДНК и ее короткого периода полураспада. Идентификация опухолевых мутаций важна для прогнозирования во время постановки диагноза и для выявления изменений с помощью доступных таргетных методов лечения. Эта цель использует MRgFUS для улучшения содержания ctDNA, чтобы обеспечить неинвазивное обнаружение клинически значимых геномных изменений, таких как IDH1/2, промотор TERT, CDKN2A/B, PTEN, EGFR, TP53, BRAF и мутации PDGFRA у пациентов с глиобластомой. .

Значение:

В целом, эта работа будет поддерживать использование метода жидкостной биопсии, усиленного MRgFUS, который позволяет избежать рисков внутричерепной биопсии и выявляет геномные и эпигеномные изменения опухолей головного мозга с более высокой чувствительностью и специфичностью, чем могут быть достигнуты с помощью современных подходов на основе плазмы, которые приближаются к точность тканевых подходов. Эта неинвазивная идентификация сигнатур метилирования опухоли головного мозга позволит поставить диагноз без необходимости инвазивной внутричерепной биопсии. Кроме того, неинвазивная идентификация и мониторинг геномных изменений в опухолях головного мозга будут важны для принятия решения о лечении, особенно для таргетных методов лечения, обычно предлагаемых во время рецидива, которые зависят от мутаций, обнаруженных в опухоли.

Главной целью этого проекта является смещение парадигмы установления диагноза опухоли головного мозга с инвазивных процедур высокого риска на неинвазивный диагностический подход с потенциально дополнительными преимуществами, такими как доступ к хирургически недоступным областям мозга, захват гетерогенности опухоли, серийный мониторинг опухоль, раннее выявление прогрессирующего заболевания и отличие опухоли от псевдопрогрессирования/лучевого некроза.

Заявление о воздействии Жидкая биопсия у пациентов с опухолью головного мозга на сегодняшний день ограничена низким или даже неопределяемым уровнем биомаркеров опухоли. Мы предполагаем, что это ограничение может быть преодолено с помощью нового подхода с использованием сфокусированного ультразвука высокой интенсивности для значительного увеличения высвобождения биомаркера опухоли в кровь и, таким образом, повышения чувствительности жидкостной биопсии. Ожидается, что эта работа приведет к смене парадигмы в подходе к диагностике и лечению опухолей головного мозга, что позволит неинвазивно прогнозировать состояние пациента и определять цели лечения для оптимизации подхода к предотвращению прогрессирования глиобластомы. Мы ожидаем, что многие изменения в нейроонкологической помощи последуют по мере совершенствования подходов к жидкостной биопсии, как описано ниже.

Во-первых, распространенным показанием к хирургическому вмешательству у пациентов с опухолью головного мозга является биопсия опухоли, поскольку решения о лечении других методов лечения рака, таких как лучевая терапия и системная терапия, зависят от диагноза опухоли и конкретных мутаций опухоли, которые не могут быть приняты только на основе визуализации. Ожидается, что для этих пациентов неинвазивная диагностика заменит необходимость нейрохирургической биопсии и позволит избежать сопутствующих рисков, включая кровотечение и смерть. Кроме того, для пациентов, которым требуется операция по удалению опухоли вместе с диагностикой, возможность диагностировать опухоль до операции будет способствовать принятию предоперационных и интраоперационных решений относительно агрессивности предпринятой резекции опухоли.

Кроме того, среднее время до рецидива глиобластомы составляет 7-8 месяцев, и принятие решения о лечении во время рецидива обычно приводит к использованию таргетных методов лечения, часто в контексте клинических испытаний, которые требуют повторных биопсий опухоли. Эта технология не только позволит избежать необходимости повторной биопсии во время рецидива у этих пациентов и связанных с этим рисков, но также позволяет оценить всю гетерогенность опухоли на наличие геномных/эпигеномных изменений, а не только небольшую часть опухоли. биопсии нейрохирургически, что может не отражать общую гетерогенность опухоли.

Этот подход не только позволяет избежать необходимости повторной биопсии опухоли во время рецидива, но и позволяет проводить лонгитюдный забор опухоли во время рутинного клинического наблюдения, что невозможно при нейрохирургической биопсии, но возможно при использовании только неинвазивной технологии. как здесь сделано. Это можно использовать для моделирования ответа опухоли на лечение, что позволяет на ранней стадии идентифицировать механизмы резистентности, а также отслеживать эволюцию клонов с течением времени и вне случаев, когда показаны хирургические биопсии. Также ожидается, что продольная жидкостная биопсия с усилением MRgFUS позволит раннюю диагностику прогрессирования опухоли, отличив ее от псевдопрогрессии/лучевого некроза, что является важным дифференциальным диагнозом.

Помимо диагностических преимуществ, пространственный частичный термокоагуляционный некроз опухоли после процедуры MRgFUS может способствовать лечению пациентов за счет циторедукции жизнеспособных опухолевых клеток и снижения их способности к инвазии. Это особенно важно для пациентов с хирургически нерезектабельными опухолями в красноречивых областях и принесет значительную пользу этим пациентам. Также ожидается, что MRgFUS-индуцированная гипертермия в опухолях может повысить эффективность лучевой терапии. Потенциально мы можем одновременно радиосенсибилизировать опухоль и получать жидкие биопсии, чтобы контролировать реакцию на лечение и отслеживать эволюцию клонов с течением времени.

Таким образом, это исследование уникально тем, что объединяет экспертов как с опытом MRgFUS, так и с опытом неинвазивной жидкостной биопсии опухоли, чтобы применить преимущества MRgFUS к новой клинической проблеме, которая может изменить способ диагностики и мониторинга пациентов с глиобластомой. . В настоящее время пациентам требуются инвазивные нейрохирургические процедуры для диагностики глиобластомы, связанные с риском и осложнениями. Наша лаборатория показала, что методы жидкостной биопсии можно использовать в диагностике опухоли головного мозга, но низкое количество циркулирующей опухолевой ДНК ограничивает нашу способность неинвазивно определять подтипы опухоли и мутации. Усиление циркулирующей опухолевой ДНК после MRgFUS является уникальным подходом к повышению чувствительности и специфичности неинвазивных подходов к выявлению эпигеномных и геномных изменений глиобластомы. Результаты этой работы могут привести к изменению методов ведения пациентов с глиобластомой, переходу от инвазивных диагностических процедур к неинвазивной диагностике и мониторингу опухоли для принятия решений о лечении.