BRAINFUL (脳腫瘍に焦点を合わせた超音波対応リキッドバイオプシー) 試験 (BRAINFUL)

目的：

血漿 ctDNA を増加させ、それによって ctDNA ベースのゲノムおよびエピゲノム バイオマーカーの同定を改善するために、磁気共鳴誘導集束超音波 (MRgFUS) を脳腫瘍患者に利用して、血液循環および CSF への腫瘍 DNA の放出を促進します。

研究の種類:

単一施設、前向き、単一盲検、単一アーム、対照臨床試験。

実験的アプローチ:

目的 1: 脳腫瘍の ctDNA の存在量を高める際の MRgFUS の有用性を評価する。 非侵襲的な脳腫瘍の診断と治療は、患者のケアを変革する可能性を秘めていますが、現在のアプローチよりもエピゲノムおよびゲノム バイオマーカーの検出感度を向上させる必要があります。 MRgFUS は、動物モデルにおける循環バイオマーカーの存在を高めることができ、ヒトの頭蓋内で安全に利用できることが示されています。 したがって、この目的は既存の文献を拡張して、MRgFUS を利用して脳腫瘍患者の循環腫瘍 DNA 量を改善し、非侵襲的診断とモニタリングへの移行の第一歩とします。 この目的の結果は、分子解析で使用するための ctDNA の最高量を取得するための MRgFUS 後の血漿サンプリングの最適な時点について通知します。

目的 2: 脳腫瘍のメチル化シグネチャの非侵襲的検出を強化する際の MRgFUS の有用性を評価する。 私たちの研究室から公開された研究は、血漿メチル化変化の高感度検出を使用して、神経膠腫を他の脳腫瘍と正確に区別できることを示しています (平均 AUC 0.99)。 残念ながら、神経膠腫のサブタイプの識別はより限定的であり、神経膠芽腫を識別するために開発されたモデルの平均 AUC は 0.71 (IDH のみ) です。 神経膠芽腫は独特の生物学を持ち、通常は低悪性度の神経膠腫とは異なる方法で管理されることを考えると、神経膠腫のサブタイプを非侵襲的に決定する能力は臨床的に非常に重要です。 この目的で MRgFUS を使用して脳腫瘍の非侵襲的血漿メチル化シグネチャ検出の感度を向上させることは、切除に適していない患者の手術の回避、手術計画の改善のいずれかを可能にすることにより、これらの患者のケアを変える可能性があります。クローンの進化と新しい臨床的に関連する分子変化の獲得を特定するための縦方向の繰り返しサンプリング。

目的 3: MRgFUS を使用した脳腫瘍のゲノム変化の非侵襲的検出を改善する。 血液サンプルを介して非侵襲的に腫瘍のゲノム変化を特定しようとする試みは、ctDNA の量が少なく半減期が短いため、ほとんど効果がありませんでした。 腫瘍の変異の同定は、診断時の予後予測と、利用可能な標的治療による変化の同定に重要です。 この目的は、膠芽腫患者における IDH1/2、TERT プロモーター、CDKN2A/B、PTEN、EGFR、TP53、BRAF、および PDGFRA 変異などの臨床的に関連するゲノム変化の非侵襲的検出を可能にするために、MRgFUS を利用して ctDNA 存在量を改善することです。 .

意義：

全体として、この作業は、頭蓋内生検のリスクを回避し、現在のプラズマベースのアプローチで達成できるよりも高い感度と特異性で脳腫瘍のゲノムおよびエピゲノムの変化を特定する MRgFUS 強化液体生検アプローチの使用をサポートします。組織ベースのアプローチの精度。 脳腫瘍のメチル化シグネチャのこの非侵襲的識別により、侵襲的な頭蓋内生検を必要とせずに診断が可能になります。 さらに、脳腫瘍のゲノム変化の非侵襲的同定とモニタリングは、特に腫瘍で見つかった変異に依存する再発時に通常提供される標的治療のために、治療決定にとって重要です。

このプロジェクトの最も重要な目標は、脳腫瘍の診断を確認するパラダイムを、高リスクの侵襲的処置から非侵襲的診断アプローチにシフトすることです。これには、外科的にアクセスできない脳領域への到達、腫瘍の不均一性の捕捉、連続モニタリングなどの潜在的な追加の利点があります。腫瘍、進行性疾患の早期発見、偽進行/放射線壊死からの腫瘍の識別。

影響に関する声明 脳腫瘍患者のリキッドバイオプシーは、腫瘍バイオマーカーのレベルが低いか、検出できないほどに制限されています。 この制限は、高密度集束超音波を使用して血液への腫瘍バイオマーカーの放出を大幅に増加させ、それによってリキッドバイオプシーの感度を向上させる新しいアプローチによって克服できると仮定しています。 この研究は、脳腫瘍の診断と治療にアプローチする方法にパラダイムシフトをもたらすことが期待されており、非侵襲的な患者の予後予測と治療標的の特定が可能になり、膠芽腫の進行を防ぐためのアプローチを最適化することができます。 以下に概説するように、リキッドバイオプシーを改善するためのアプローチが改善されるにつれて、神経腫瘍学ケアに多くの変化が続くと予想されます。

まず、脳腫瘍患者の手術の一般的な適応は腫瘍生検です。放射線療法や全身療法などの他のがん治療の治療決定は、腫瘍の診断と特定の腫瘍の変異に依存し、画像だけでは判断できないからです。 これらの患者の場合、非侵襲的診断が脳神経外科生検の必要性に取って代わり、出血や死亡などの関連するリスクを回避することが期待されています。 さらに、診断とともに腫瘍摘出手術が必要な患者の場合、手術前に腫瘍を診断できることで、実施される腫瘍切除の積極性に関する術前および術中の意思決定に情報がもたらされます。

さらに、神経膠芽腫の再発までの期間の中央値は 7 ～ 8 か月であり、再発時の治療の意思決定は通常、標的治療の使用につながります。これは、多くの場合、臨床試験との関連で行われ、繰り返しの腫瘍生検が必要になります。 この技術は、これらの患者の再発時の再生検の必要性と関連するリスクを回避するだけでなく、腫瘍のごく一部だけでなく、ゲノム/エピゲノムの変化について腫瘍の不均一性全体を評価することも可能にします。神経外科的に生検されたもので、腫瘍全体の不均一性を代表していない可能性があります。

このアプローチは、再発時の腫瘍再生検の必要性を回避するだけでなく、脳神経外科生検では不可能であるが、非侵襲的技術のみを使用することで可能になる、定期的な臨床フォローアップ中の継続的な縦断的腫瘍サンプリングを可能にします。ここで行われているように。 これは、治療に対する腫瘍の反応をモデル化するために使用でき、耐性メカニズムの早期識別を可能にすると同時に、経時的および外科的生検が必要な場合以外のクローン進化を追跡することもできます。 縦方向の MRgFUS 増強リキッドバイオプシーは、重要な鑑別診断である疑似進行/放射線壊死と区別することにより、腫瘍進行の早期診断を可能にすることも期待されています。

診断上の利点に加えて、MRgFUS 手術後の腫瘍の空間的部分的熱凝固壊死は、生存腫瘍細胞の細胞減少とそれらの浸潤能力の低下により、患者の治療に寄与する可能性があります。 これは、雄弁な領域に外科的に切除不能な腫瘍を持つ患者にとって特に懸念事項であり、これらの患者に大きな利益をもたらします。 また、腫瘍におけるMRgFUS誘発性の高熱が放射線治療の有効性を高める可能性があることも期待されています。 リキッドバイオプシーを取得して治療反応を監視し、経時的なクローン進化を追跡しながら、腫瘍を同時に放射線増感する可能性があります。

要約すると、この研究は、MRgFUS の経験と非侵襲的な液体腫瘍生検の専門知識の両方を持つ専門家をペアリングする点でユニークであり、MRgFUS の利点を、膠芽腫患者の診断と監視の方法を変える可能性のある新しい臨床問題に適用します。 . 現在、患者はリスクと合併症を伴う神経膠芽腫を診断するために侵襲的な神経外科的処置を必要としています。 私たちの研究室は、液体生検技術が脳腫瘍の診断に利用できることを示しましたが、循環腫瘍DNAの量が少ないため、腫瘍のサブタイプと変異を非侵襲的に決定する能力が制限されています. MRgFUS 後の循環腫瘍 DNA の増強は、神経膠芽腫のエピゲノムおよびゲノムの変化を特定するための非侵襲的アプローチの感度と特異性を改善するための独自のアプローチです。 この研究の結果は、膠芽腫患者の管理方法に変化をもたらし、侵襲的な診断手順から非侵襲的な腫瘍診断と治療決定の指針となるモニタリングへと移行する可能性があります。