BRAINFUL (hjernetumorfokuseret ultralydsaktiveret flydende biopsi) forsøg (BRAINFUL)

Objektiv:

For at øge plasma ctDNA og derved forbedre identifikationen af ​​ctDNA-baserede genomiske og epigenomiske biomarkører, vil magnetisk resonans-guidet fokuseret ultralyd (MRgFUS) blive brugt i hjernetumorpatienter for at øge frigivelsen af ​​tumor-DNA til blodcirkulationen og CSF.

Undersøgelsestype:

Enkeltcenter, prospektivt, enkelt-blindet, enkelt-arm, kontrolleret klinisk forsøg.

Eksperimentel tilgang:

Mål 1: At vurdere anvendeligheden af ​​MRgFUS til at øge mængden af ​​hjernetumor ctDNA. Ikke-invasiv hjernetumordiagnose og behandling har potentialet til at transformere patientpleje, men nødvendiggør forbedret følsomhed for epigenomisk og genomisk biomarkørdetektion, end det er muligt med nuværende tilgange. Det er blevet vist, at MRgFUS kan forbedre tilstedeværelsen af ​​cirkulerende biomarkører i dyremodeller, og at det sikkert kan anvendes intrakranielt hos mennesker. Derfor udvider dette mål på eksisterende litteratur for at bruge MRgFUS til at forbedre overfloden af ​​cirkulerende tumor-DNA hos hjernetumorpatienter som det første trin i transformationen til ikke-invasiv diagnose og overvågning. Resultaterne af dette mål vil informere om det optimale tidspunkt for plasmaprøvetagning efter MRgFUS for at opnå den højeste mængde ctDNA til brug i molekylære analyser.

Mål 2: At evaluere nytten af ​​MRgFUS til at forbedre den ikke-invasive påvisning af hjernetumor-methyleringssignaturer. Publiceret arbejde fra vores laboratorium har vist, at gliomer kan skelnes fra andre hjernetumorer nøjagtigt ved hjælp af den følsomme påvisning af plasmamethyleringsændringer (gennemsnitlig AUC 0,99). Desværre er identifikationen af ​​gliom-subtype mere begrænset, og de modeller, der er udviklet til at skelne mellem glioblastomer, har en gennemsnitlig AUC på 0,71 (kun for IDH). I betragtning af at glioblastomer har en særskilt biologi og typisk håndteres anderledes end gliomer af lavere kvalitet, er evnen til ikke-invasivt at bestemme gliomsubtype klinisk meget vigtig. Brugen af ​​MRgFUS til at forbedre følsomheden af ​​ikke-invasiv plasmamethyleringssignaturdetektion af hjernetumorer i dette formål har potentialet til at ændre behandlingen for disse patienter ved at tillade enten at undgå operation hos patienter, der ikke er modtagelige for resektion, forbedret kirurgisk planlægning for dem, der er, og longitudinel gentagen prøvetagning for at identificere klonal udvikling og erhvervelse af nye klinisk relevante molekylære ændringer.

Mål 3: At forbedre den ikke-invasive detektion af hjernetumor genomiske ændringer ved hjælp af MRgFUS. Forsøg på at identificere tumorgenomiske ændringer non-invasivt gennem blodprøver har stort set været ineffektive på grund af den lave ctDNA-overflod og dens korte halveringstid. Identifikationen af ​​tumormutationer er vigtig for prognosticering på diagnosetidspunktet og for at identificere ændringer med tilgængelige målrettede behandlinger. Dette mål anvender MRgFUS til at forbedre ctDNA-overflod for at muliggøre ikke-invasiv påvisning af klinisk relevante genomiske ændringer såsom IDH1/2, TERT-promoter, CDKN2A/B, PTEN, EGFR, TP53, BRAF og PDGFRA-mutationer hos glioblastompatienter .

Betydning:

Samlet set vil dette arbejde understøtte brugen af ​​en MRgFUS-forstærket flydende biopsi-tilgang, der undgår risikoen for intrakraniel biopsi og identificerer genomiske og epigenomiske ændringer af hjernetumorer med højere sensitivitet og specificitet, end der kan opnås med nuværende plasma-baserede tilgange, der nærmer sig nøjagtighed af vævsbaserede tilgange. Denne ikke-invasive identifikation af hjernetumor-methyleringssignaturer giver mulighed for diagnose uden behov for invasiv intrakraniel biopsi. Derudover vil ikke-invasiv identifikation af og overvågning af genomiske ændringer i hjernetumorer være vigtig for behandlingsbeslutning, især for målrettede behandlinger, der typisk tilbydes på tidspunktet for tilbagefald, som afhænger af mutationer fundet i tumoren.

Det overordnede mål med dette projekt er at skifte paradigmet for at fastslå hjernetumordiagnose fra højrisiko-invasive procedurer til en ikke-invasiv diagnostisk tilgang med potentielt yderligere fordele, såsom at nå kirurgisk utilgængelige hjerneregioner, fange tumorens heterogenitet, seriel overvågning af tumoren, tidlig påvisning af progressiv sygdom og skelnen mellem tumor og pseudoprogression/strålingsnekrose.

Konsekvenserklæring Flydende biopsier hos hjernetumorpatienter er indtil nu begrænset af lave eller endda upåviselige niveauer af tumorbiomarkører. Vi antager, at denne begrænsning kan overvindes ved en ny tilgang ved hjælp af højintensitetsfokuseret ultralyd for signifikant at øge frigivelsen af ​​tumorbiomarkøren i blodet og derved forbedre følsomheden af ​​flydende biopsi. Dette arbejde forventes at føre til et paradigmeskifte i den måde, vi nærmer os diagnose og behandling af hjernetumorer, hvilket muliggør non-invasiv patientprognose og identifikation af behandlingsmål for at optimere tilgangen til at forhindre progression af glioblastom. Vi forventer, at mange ændringer i neuro-onkologisk pleje vil følge, efterhånden som tilgange til forbedring af flydende biopsi forbedres som beskrevet nedenfor.

For det første er en almindelig indikation for kirurgi hos hjernetumorpatienter en tumorbiopsi, da behandlingsbeslutninger for andre cancerterapier som strålebehandling og systemiske terapier afhænger af tumordiagnose og specifikke tumormutationer, som ikke kan foretages baseret på billeddiagnostik alene. For disse patienter forventes det, at ikke-invasiv diagnose vil erstatte behovet for neurokirurgisk biopsi og undgå associerede risici, herunder blødning og død. Derudover vil evnen til at diagnosticere tumor forud for operationen for patienter, der har behov for kirurgi for tumorfjernelse sammen med diagnose, informere præoperativ og intraoperativ beslutningstagning vedrørende aggressiviteten af ​​foretaget tumorresektion.

Derudover er mediantiden til tilbagefald af glioblastom 7-8 måneder, og behandlingsbeslutninger på tidspunktet for tilbagefald fører typisk til brug af målrettede behandlinger, ofte i forbindelse med kliniske forsøg, som kræver gentagne tumorbiopsier. Ikke alene vil denne teknologi undgå behovet for gentagne biopsier på tidspunktet for tilbagefald hos disse patienter og associerede risici, men denne teknologi gør det også muligt at vurdere hele tumoral heterogenitet for genomiske/epigenomiske ændringer og ikke kun den lille del af tumoren biopsieret neurokirurgisk, hvilket måske ikke er repræsentativt for den samlede tumorheterogenitet.

Denne tilgang undgår ikke kun behovet for tumorre-biopsi på tidspunktet for tilbagefald, men den vil give mulighed for igangværende longitudinelle tumorprøver under rutinemæssig klinisk opfølgning, hvilket ikke er muligt med neurokirurgiske biopsier, men er muligt ved brug af ikke-invasiv teknologi alene som det gøres her. Dette kan bruges til at modellere tumorrespons på behandling, hvilket muliggør tidlig identifikation af resistensmekanismer, mens det også sporer klonal udvikling over tid og uden for, hvornår kirurgiske biopsier er indiceret. Longitudinel MRgFUS-forstærket væskebiopsi forventes også at give mulighed for tidlig diagnose af tumorprogression ved at skelne den fra pseudoprogression/strålingsnekrose, som er en vigtig differentialdiagnose.

Ud over de diagnostiske fordele kan rumlig delvis termokoaguleringsnekrose af tumoren efter MRgFUS-procedure bidrage til behandlingen af ​​patienterne ved cytoreduktion af de levedygtige tumorceller og et fald i deres invasionskapacitet. Dette er især bekymrende for patienter med kirurgisk uoperable tumorer i veltalende områder og vil gavne disse patienter betydeligt. Det forventes også, at MRgFUS-induceret hypertermi i tumorer kan øge effektiviteten af ​​strålebehandling. Vi kan potentielt samtidig radiosensibilisere tumor, mens vi opnår flydende biopsier for at overvåge behandlingsrespons og spore klonal udvikling over tid.

Sammenfattende er denne undersøgelse unik i parring af eksperter med både MRgFUS-erfaring og non-invasiv flydende tumorbiopsiekspertise for at anvende fordelene ved MRgFUS på et nyt klinisk problem, der har potentialet til at ændre den måde, vi diagnosticerer og overvåger glioblastompatienter. . I øjeblikket kræver patienter invasive neurokirurgiske procedurer for at diagnosticere glioblastom, der har associerede risici og komplikationer. Vores laboratorium har vist, at flydende biopsiteknikker kan bruges i hjernetumordiagnostik, men lav overflod af cirkulerende tumor-DNA begrænser vores evne til at bestemme tumorundertyper og -mutationer non-invasivt. Forbedringen af ​​cirkulerende tumor-DNA efter MRgFUS er en unik tilgang til at forbedre følsomheden og specificiteten af ​​ikke-invasive tilgange til at identificere epigenomiske og genomiske ændringer af glioblastom. Resultaterne af dette arbejde kan føre til ændringer i den måde, vi håndterer glioblastompatienter på, ved at bevæge os væk fra invasive diagnostiske procedurer og hen imod non-invasiv tumordiagnose og overvågning for at vejlede behandlingsbeslutninger.