Prova BRAINFUL (BRAIN Tumor Focused Ultrasound-enabled Liquid Biopsy). (BRAINFUL)

Obbiettivo:

Per aumentare il ctDNA plasmatico e quindi migliorare l'identificazione di biomarcatori genomici ed epigenomici basati su ctDNA, l'ecografia focalizzata guidata dalla risonanza magnetica (MRgFUS) sarà utilizzata nei pazienti con tumore cerebrale per migliorare il rilascio del DNA tumorale nella circolazione sanguigna e nel liquido cerebrospinale.

Tipo di studio:

Sperimentazione clinica monocentrica, prospettica, in singolo cieco, a braccio singolo, controllata.

Approccio sperimentale:

Obiettivo 1: Valutare l'utilità di MRgFUS nel migliorare l'abbondanza di ctDNA del tumore cerebrale. La diagnosi e il trattamento non invasivi del tumore al cervello hanno il potenziale per trasformare la cura del paziente, ma richiedono una maggiore sensibilità per il rilevamento di biomarcatori epigenomici e genomici rispetto a quanto è possibile con gli approcci attuali. È stato dimostrato che MRgFUS può migliorare la presenza di biomarcatori circolanti in modelli animali e che può essere utilizzato in modo sicuro a livello intracranico nell'uomo. Di conseguenza, questo obiettivo espande la letteratura esistente per utilizzare MRgFUS per migliorare l'abbondanza di DNA tumorale circolante nei pazienti con tumore cerebrale come primo passo nella trasformazione verso diagnosi e monitoraggio non invasivi. I risultati di questo obiettivo forniranno informazioni sul punto temporale ottimale del campionamento del plasma dopo MRgFUS per ottenere la massima quantità di ctDNA da utilizzare nelle analisi molecolari.

Obiettivo 2: Valutare l'utilità di MRgFUS nel migliorare il rilevamento non invasivo delle firme di metilazione del tumore cerebrale. Il lavoro pubblicato dal nostro laboratorio ha dimostrato che i gliomi possono essere distinti accuratamente da altri tumori cerebrali utilizzando il rilevamento sensibile delle alterazioni della metilazione del plasma (media AUC 0,99). Sfortunatamente, l'identificazione del sottotipo di glioma è più limitata ei modelli sviluppati per distinguere i glioblastomi hanno un'AUC media di 0,71 (solo per IDH). Dato che i glioblastomi hanno una biologia distinta e sono tipicamente gestiti in modo diverso rispetto ai gliomi di grado inferiore, la capacità di determinare in modo non invasivo il sottotipo di glioma è clinicamente molto importante. L'uso di MRgFUS per migliorare la sensibilità del rilevamento della firma della metilazione plasmatica non invasiva dei tumori cerebrali a questo scopo ha il potenziale per cambiare la cura di questi pazienti consentendo di evitare l'intervento chirurgico nei pazienti che non sono suscettibili di resezione, migliorando la pianificazione chirurgica per quelli che lo sono, e campionamento longitudinale ripetuto per identificare l'evoluzione clonale e l'acquisizione di nuove alterazioni molecolari clinicamente rilevanti.

Obiettivo 3: Migliorare la rilevazione non invasiva delle alterazioni genomiche del tumore cerebrale utilizzando MRgFUS. I tentativi di identificare le alterazioni genomiche del tumore in modo non invasivo attraverso campioni di sangue sono stati in gran parte inefficaci a causa della bassa abbondanza di ctDNA e della sua breve emivita. L'identificazione delle mutazioni tumorali è importante per la prognosi al momento della diagnosi e per identificare le alterazioni con i trattamenti mirati disponibili. Questo obiettivo utilizza MRgFUS per migliorare l'abbondanza di ctDNA al fine di consentire il rilevamento non invasivo di alterazioni genomiche clinicamente rilevanti come IDH1/2, promotore TERT, CDKN2A/B, PTEN, EGFR, TP53, BRAF e mutazioni PDGFRA nei pazienti con glioblastoma .

Significato:

Nel complesso, questo lavoro sosterrà l'uso di un approccio di biopsia liquida potenziato da MRgFUS che evita i rischi della biopsia intracranica e identifica le alterazioni genomiche ed epigenomiche dei tumori cerebrali con sensibilità e specificità più elevate rispetto a quelle che si possono ottenere con gli attuali approcci basati sul plasma che si avvicinano al accuratezza degli approcci basati sui tessuti. Questa identificazione non invasiva delle firme di metilazione del tumore cerebrale consentirà la diagnosi senza la necessità di una biopsia intracranica invasiva. Inoltre, l'identificazione non invasiva e il monitoraggio delle alterazioni genomiche nei tumori cerebrali saranno importanti per la decisione terapeutica, in particolare per i trattamenti mirati tipicamente offerti al momento della recidiva che dipendono dalle mutazioni riscontrate nel tumore.

L'obiettivo generale di questo progetto è quello di spostare il paradigma dell'accertamento della diagnosi di tumore cerebrale da procedure invasive ad alto rischio a un approccio diagnostico non invasivo con vantaggi potenzialmente aggiuntivi, come il raggiungimento di regioni cerebrali inaccessibili chirurgicamente, l'acquisizione dell'eterogeneità tumorale, il monitoraggio seriale di il tumore, la diagnosi precoce della malattia progressiva e la distinzione del tumore dalla pseudoprogressione/necrosi da radiazioni.

Dichiarazione di impatto Le biopsie liquide nei pazienti con tumore al cervello sono finora limitate da livelli bassi o addirittura non rilevabili di biomarcatori tumorali. Ipotizziamo che questa limitazione possa essere superata da un nuovo approccio utilizzando ultrasuoni focalizzati ad alta intensità per aumentare significativamente il biomarcatore del tumore di rilascio nel sangue e quindi migliorare la sensibilità della biopsia liquida. Si prevede che questo lavoro porterà a un cambiamento di paradigma nel modo in cui ci avviciniamo alla diagnosi e al trattamento del tumore al cervello, consentendo la prognosi non invasiva del paziente e l'identificazione dell'obiettivo del trattamento per ottimizzare l'approccio per prevenire la progressione del glioblastoma. Ci aspettiamo che seguano molti cambiamenti nell'assistenza neuro-oncologica man mano che gli approcci per migliorare la biopsia liquida migliorano come descritto di seguito.

In primo luogo, un'indicazione comune per la chirurgia nei pazienti con tumore al cervello è per una biopsia del tumore, poiché le decisioni terapeutiche per altre terapie antitumorali come la radioterapia e le terapie sistemiche dipendono dalla diagnosi del tumore e da specifiche mutazioni del tumore che non possono essere prese sulla base del solo imaging. Per questi pazienti, si prevede che la diagnosi non invasiva sostituisca la necessità della biopsia neurochirurgica ed eviti i rischi associati tra cui emorragia e morte. Inoltre, per i pazienti che richiedono un intervento chirurgico per la rimozione del tumore insieme alla diagnosi, la capacità di diagnosticare il tumore prima dell'intervento informerà il processo decisionale preoperatorio e intraoperatorio in merito all'aggressività della resezione tumorale intrapresa.

Inoltre, il tempo mediano alla recidiva del glioblastoma è di 7-8 mesi e il processo decisionale terapeutico al momento della recidiva porta tipicamente all'uso di trattamenti mirati, spesso nel contesto di studi clinici, che richiedono biopsie tumorali ripetute. Questa tecnologia non solo eviterà la necessità di ripetere le biopsie al momento della recidiva in questi pazienti e i rischi associati, ma questa tecnologia consente anche di valutare l'intera eterogeneità tumorale per le alterazioni genomiche/epigenomiche e non solo la piccola parte del tumore biopsia neurochirurgica che potrebbe non essere rappresentativa dell'eterogeneità complessiva del tumore.

Questo approccio non solo evita la necessità di una nuova biopsia del tumore al momento della recidiva, ma consentirebbe il campionamento longitudinale continuo del tumore durante il follow-up clinico di routine che non è possibile con le biopsie neurochirurgiche ma è possibile utilizzando la sola tecnologia non invasiva come si fa qui. Questo può essere utilizzato per modellare la risposta del tumore al trattamento, consentendo l'identificazione precoce dei meccanismi di resistenza, monitorando anche l'evoluzione clonale nel tempo e al di fuori di quando sono indicate le biopsie chirurgiche. Si prevede inoltre che la biopsia liquida longitudinale con MRgFUS consenta la diagnosi precoce della progressione tumorale distinguendola dalla pseudoprogressione/necrosi da radiazioni, che rappresenta un'importante diagnosi differenziale.

Oltre ai vantaggi diagnostici, la necrosi da termocoagulazione spazialmente parziale del tumore dopo la procedura MRgFUS può contribuire al trattamento dei pazienti mediante citoriduzione delle cellule tumorali vitali e una diminuzione della loro capacità di invasione. Ciò è particolarmente preoccupante per i pazienti con tumori non resecabili chirurgicamente in aree eloquenti e andrà a beneficio di questi pazienti in modo significativo. Si prevede inoltre che l'ipertermia indotta da MRgFUS nei tumori possa aumentare l'efficacia del trattamento con radiazioni. Potremmo potenzialmente radiosensibilizzare contemporaneamente il tumore mentre otteniamo biopsie liquide per monitorare la risposta al trattamento e tracciare l'evoluzione clonale nel tempo.

In sintesi, questo studio è unico nell'associare esperti sia con esperienza MRgFUS che con esperienza nella biopsia di tumore liquido non invasivo, al fine di applicare i vantaggi di MRgFUS a un nuovo problema clinico che ha il potenziale per cambiare il modo in cui diagnostichiamo e monitoriamo i pazienti con glioblastoma . Attualmente, i pazienti richiedono procedure neurochirurgiche invasive per diagnosticare il glioblastoma a cui sono associati rischi e complicanze. Il nostro laboratorio ha dimostrato che le tecniche di biopsia liquida possono essere utilizzate nella diagnostica dei tumori cerebrali, ma la scarsa abbondanza di DNA tumorale circolante limita la nostra capacità di determinare i sottotipi tumorali e le mutazioni in modo non invasivo. Il potenziamento del DNA tumorale circolante dopo MRgFUS è un approccio unico per migliorare la sensibilità e la specificità degli approcci non invasivi per identificare le alterazioni epigenomiche e genomiche del glioblastoma. I risultati di questo lavoro possono portare a un cambiamento nel modo in cui gestiamo i pazienti con glioblastoma, allontanandoci dalle procedure diagnostiche invasive e verso la diagnosi e il monitoraggio del tumore non invasivi per guidare le decisioni terapeutiche.