BRAINFUL-proef (BRAIN Tumor Focused Ultrasound-enabled Liquid Biopsy). (BRAINFUL)

Objectief:

Om plasma-ctDNA te verhogen en daarmee de identificatie van op ctDNA gebaseerde genomische en epigenomische biomarkers te verbeteren, zal magnetische resonantie-geleide gefocusseerde echografie (MRgFUS) worden gebruikt bij hersentumorpatiënten om de afgifte van tumor-DNA in de bloedsomloop en CSF te verbeteren.

Studietype:

Single-center, prospectieve, enkelblinde, eenarmige, gecontroleerde klinische studie.

Experimentele aanpak:

Doel 1: Het nut van MRgFUS beoordelen bij het verbeteren van de overvloed aan ctDNA van hersentumoren. Niet-invasieve diagnose en behandeling van hersentumoren heeft het potentieel om de patiëntenzorg te transformeren, maar vereist een verbeterde gevoeligheid voor epigenomische en genomische biomarkerdetectie dan mogelijk is met de huidige benaderingen. Het is aangetoond dat MRgFUS de aanwezigheid van circulerende biomarkers in diermodellen kan verbeteren en dat het veilig intracraniaal kan worden gebruikt bij mensen. Dienovereenkomstig breidt dit doel de bestaande literatuur uit om MRgFUS te gebruiken om de overvloed aan circulerend tumor-DNA bij hersentumorpatiënten te verbeteren als de eerste stap in de transformatie naar niet-invasieve diagnose en monitoring. De resultaten van dit doel zullen informatie geven over het optimale tijdstip van plasmabemonstering na MRgFUS om de grootste hoeveelheid ctDNA te verkrijgen voor gebruik in moleculaire analyses.

Doel 2: Het nut van MRgFUS evalueren bij het verbeteren van de niet-invasieve detectie van methylatiesignaturen van hersentumoren. Uit gepubliceerd werk van ons laboratorium is gebleken dat gliomen nauwkeurig kunnen worden onderscheiden van andere hersentumoren met behulp van de gevoelige detectie van veranderingen in plasmamethylering (gemiddelde AUC 0,99). Helaas is de identificatie van het glioomsubtype beperkter en hebben de modellen die zijn ontwikkeld om glioblastomen te onderscheiden een gemiddelde AUC van 0,71 (alleen voor IDH). Aangezien glioblastomen een aparte biologie hebben en doorgaans anders worden behandeld dan gliomen van een lagere graad, is het vermogen om het glioomsubtype niet-invasief te bepalen klinisch zeer belangrijk. Het gebruik van MRgFUS om de gevoeligheid van niet-invasieve detectie van hersentumoren door plasmamethylatie te verbeteren, heeft het potentieel om de zorg voor deze patiënten te veranderen door ofwel het vermijden van operaties bij patiënten die niet vatbaar zijn voor resectie, ofwel het verbeteren van de chirurgische planning voor degenen die dat wel zijn, en longitudinale herhaalde bemonstering om klonale evolutie en verwerving van nieuwe klinisch relevante moleculaire veranderingen te identificeren.

Doel 3: De niet-invasieve detectie van genomische veranderingen in hersentumoren verbeteren met behulp van MRgFUS. Pogingen om genomische tumorveranderingen niet-invasief te identificeren door middel van bloedmonsters zijn grotendeels ondoeltreffend geweest vanwege de lage hoeveelheid ctDNA en de korte halfwaardetijd. De identificatie van tumormutaties is belangrijk voor prognose op het moment van diagnose en om veranderingen te identificeren met beschikbare gerichte behandelingen. Dit doel maakt gebruik van MRgFUS om de ctDNA-abundantie te verbeteren om niet-invasieve detectie van klinisch relevante genomische veranderingen zoals IDH1/2, TERT-promoter, CDKN2A/B, PTEN, EGFR, TP53, BRAF en PDGFRA-mutaties bij glioblastoompatiënten mogelijk te maken .

Betekenis:

Over het algemeen zal dit werk het gebruik ondersteunen van een met MRgFUS versterkte vloeibare biopsiebenadering die de risico's van intracraniale biopsie vermijdt en genomische en epigenomische veranderingen van hersentumoren identificeert met hogere gevoeligheid en specificiteit dan kan worden bereikt met de huidige op plasma gebaseerde benaderingen die de nauwkeurigheid van op weefsel gebaseerde benaderingen. Deze niet-invasieve identificatie van methyleringssignaturen van hersentumoren zal een diagnose mogelijk maken zonder de noodzaak van een invasieve intracraniale biopsie. Bovendien zal niet-invasieve identificatie van en monitoring van genomische veranderingen in hersentumoren belangrijk zijn voor de behandelingsbeslissing, met name voor gerichte behandelingen die doorgaans worden aangeboden op het moment van recidief en die afhankelijk zijn van mutaties die in de tumor worden gevonden.

Het overkoepelende doel van dit project is om het paradigma van het vaststellen van hersentumordiagnose te verschuiven van invasieve procedures met een hoog risico naar een niet-invasieve diagnostische benadering met potentieel bijkomende voordelen, zoals het bereiken van chirurgisch ontoegankelijke hersengebieden, het vastleggen van de tumorheterogeniteit, seriële monitoring van de tumor, vroege detectie van progressieve ziekte en onderscheid tussen tumor en pseudoprogressie/stralingsnecrose.

Impactverklaring Vloeibare biopsieën bij hersentumorpatiënten zijn tot op heden beperkt door lage of zelfs niet-detecteerbare niveaus van tumorbiomarkers. Onze hypothese is dat deze beperking kan worden overwonnen door een nieuwe benadering met behulp van ultrageluid met hoge intensiteit om de biomarker van de tumor in het bloed aanzienlijk te verhogen en daardoor de gevoeligheid van vloeibare biopsie te verbeteren. Dit werk zal naar verwachting leiden tot een paradigmaverschuiving in de manier waarop we de diagnose en behandeling van hersentumoren benaderen, waardoor niet-invasieve patiëntprognosticatie en behandelingsdoelidentificatie mogelijk wordt om de aanpak te optimaliseren om progressie van glioblastoma te voorkomen. We verwachten dat er veel veranderingen in de neuro-oncologische zorg zullen volgen naarmate de benaderingen voor het verbeteren van vloeibare biopsie verbeteren, zoals hieronder beschreven.

Ten eerste is een tumorbiopsie een gebruikelijke indicatie voor chirurgie bij patiënten met een hersentumor, aangezien behandelbeslissingen voor andere kankertherapieën zoals radiotherapie en systemische therapieën afhangen van de tumordiagnose en specifieke tumormutaties die niet alleen op basis van beeldvorming kunnen worden gemaakt. Voor deze patiënten wordt verwacht dat een niet-invasieve diagnose de noodzaak van neurochirurgische biopsie zou vervangen en de bijbehorende risico's, waaronder bloeding en overlijden, zou vermijden. Bovendien, voor patiënten die een operatie nodig hebben voor het verwijderen van de tumor samen met de diagnose, zal het vermogen om de tumor te diagnosticeren voorafgaand aan de operatie de preoperatieve en intraoperatieve besluitvorming informeren over de agressiviteit van de uitgevoerde tumorresectie.

Bovendien is de mediane tijd tot recidief van glioblastoom 7-8 maanden en de besluitvorming over de behandeling op het moment van recidief leidt doorgaans tot het gebruik van gerichte behandelingen, vaak in de context van klinische onderzoeken, waarvoor herhaalde tumorbiopten nodig zijn. Deze technologie zal niet alleen de noodzaak van herhaalde biopsieën op het moment van recidief bij deze patiënten en de bijbehorende risico's vermijden, maar deze technologie maakt het ook mogelijk om de gehele heterogeniteit van de tumor te beoordelen op genomische/epigenomische veranderingen en niet alleen op het kleine deel van de tumor. neurochirurgische biopsie die mogelijk niet representatief is voor de algehele heterogeniteit van de tumor.

Deze benadering vermijdt niet alleen de noodzaak van een nieuwe biopsie van de tumor op het moment van recidief, maar het zou ook een voortdurende longitudinale bemonstering van de tumor mogelijk maken tijdens routinematige klinische follow-up, wat niet mogelijk is met neurochirurgische biopsieën, maar mogelijk is met alleen niet-invasieve technologie. zoals hier wordt gedaan. Dit kan worden gebruikt om de reactie van de tumor op de behandeling te modelleren, waardoor resistentiemechanismen vroegtijdig kunnen worden geïdentificeerd, terwijl ook de klonale evolutie in de loop van de tijd wordt gevolgd en buiten wanneer chirurgische biopsieën geïndiceerd zijn. Longitudinale MRgFUS-versterkte vloeibare biopsie zal naar verwachting ook de vroege diagnose van tumorprogressie mogelijk maken door het te onderscheiden van pseudoprogressie/stralingsnecrose, wat een belangrijke differentiële diagnose is.

Naast de diagnostische voordelen kan ruimtelijk gedeeltelijke thermocoagulatienecrose van de tumor na de MRgFUS-procedure bijdragen aan de behandeling van de patiënten door cytoreductie van de levensvatbare tumorcellen en een afname van hun invasiecapaciteit. Dit is met name van belang voor patiënten met chirurgisch inoperabele tumoren in welsprekende gebieden en zal deze patiënten aanzienlijk ten goede komen. Er wordt ook verwacht dat door MRgFUS geïnduceerde hyperthermie in tumoren de werkzaamheid van bestralingsbehandeling kan verbeteren. We kunnen mogelijk tegelijkertijd de tumor radiosensibiliseren terwijl we vloeibare biopsieën verkrijgen om de behandelingsrespons te volgen en de klonale evolutie in de loop van de tijd te volgen.

Samengevat, deze studie is uniek in het koppelen van experts met zowel MRgFUS-ervaring als niet-invasieve vloeibare tumorbiopsie-expertise, om de voordelen van MRgFUS toe te passen op een nieuw klinisch probleem dat de potentie heeft om de manier te veranderen waarop we glioblastoompatiënten diagnosticeren en monitoren. . Momenteel hebben patiënten invasieve neurochirurgische procedures nodig om glioblastoom te diagnosticeren met bijbehorende risico's en complicaties. Ons laboratorium heeft aangetoond dat vloeibare biopsietechnieken kunnen worden gebruikt bij de diagnostiek van hersentumoren, maar een lage hoeveelheid circulerend tumor-DNA beperkt ons vermogen om tumorsubtypes en mutaties niet-invasief te bepalen. De verbetering van circulerend tumor-DNA na MRgFUS is een unieke benadering voor het verbeteren van de gevoeligheid en specificiteit van niet-invasieve benaderingen om epigenomische en genomische veranderingen van glioblastoom te identificeren. De resultaten van dit werk kunnen leiden tot verandering in de manier waarop we patiënten met glioblastoom behandelen, door af te stappen van invasieve diagnostische procedures en naar niet-invasieve tumordiagnose en monitoring om behandelbeslissingen te begeleiden.