Ensayo BRAINFUL (biopsia líquida habilitada por ultrasonido focalizado en tumores cerebrales) (BRAINFUL)

Objetivo:

Para aumentar el ctDNA en plasma y, por lo tanto, mejorar la identificación de biomarcadores genómicos y epigenómicos basados ​​en ctDNA, se utilizará ultrasonido enfocado guiado por resonancia magnética (MRgFUS) en pacientes con tumores cerebrales para mejorar la liberación de ADN tumoral en la circulación sanguínea y el LCR.

Tipo de estudio:

Ensayo clínico controlado de un solo centro, prospectivo, simple ciego, de un solo brazo.

Enfoque Experimental:

Objetivo 1: Evaluar la utilidad de MRgFUS para mejorar la abundancia de ctDNA de tumores cerebrales. El diagnóstico y tratamiento no invasivo de tumores cerebrales tiene el potencial de transformar la atención al paciente, pero requiere una mayor sensibilidad para la detección de biomarcadores epigenómicos y genómicos de lo que es posible con los enfoques actuales. Se ha demostrado que MRgFUS puede mejorar la presencia de biomarcadores circulantes en modelos animales y que puede utilizarse de forma segura intracranealmente en humanos. En consecuencia, este objetivo amplía la literatura existente para utilizar MRgFUS para mejorar la abundancia de ADN tumoral circulante en pacientes con tumores cerebrales como el primer paso en la transformación hacia un diagnóstico y seguimiento no invasivos. Los resultados de este objetivo informarán sobre el punto de tiempo óptimo del muestreo de plasma después de MRgFUS para obtener la mayor cantidad de ctDNA para su uso en análisis moleculares.

Objetivo 2: Evaluar la utilidad de MRgFUS para mejorar la detección no invasiva de firmas de metilación de tumores cerebrales. El trabajo publicado de nuestro laboratorio ha demostrado que los gliomas se pueden distinguir de otros tumores cerebrales con precisión mediante la detección sensible de alteraciones de la metilación del plasma (AUC media 0,99). Desafortunadamente, la identificación del subtipo de glioma es más limitada y los modelos desarrollados para distinguir los glioblastomas tienen un AUC promedio de 0,71 (solo para IDH). Dado que los glioblastomas tienen una biología distinta y, por lo general, se manejan de manera diferente a los gliomas de menor grado, la capacidad de determinar de manera no invasiva el subtipo de glioma es clínicamente muy importante. El uso de MRgFUS para mejorar la sensibilidad de la detección no invasiva de la firma de metilación plasmática de tumores cerebrales tiene el potencial de cambiar la atención de estos pacientes al permitir evitar la cirugía en pacientes que no son susceptibles de resección, mejorar la planificación quirúrgica para aquellos que lo son, y muestreo longitudinal repetido para identificar la evolución clonal y la adquisición de nuevas alteraciones moleculares clínicamente relevantes.

Objetivo 3: Mejorar la detección no invasiva de alteraciones genómicas de tumores cerebrales mediante MRgFUS. Los intentos de identificar alteraciones genómicas tumorales de forma no invasiva a través de muestras de sangre han sido en gran medida ineficaces debido a la baja abundancia de ctDNA y su corta vida media. La identificación de mutaciones tumorales es importante para el pronóstico en el momento del diagnóstico y para identificar alteraciones con los tratamientos dirigidos disponibles. Este objetivo utiliza MRgFUS para mejorar la abundancia de ctDNA a fin de permitir la detección no invasiva de alteraciones genómicas clínicamente relevantes, como mutaciones en IDH1/2, promotor TERT, CDKN2A/B, PTEN, EGFR, TP53, BRAF y PDGFRA en pacientes con glioblastoma. .

Significado:

En general, este trabajo respaldará el uso de un enfoque de biopsia líquida mejorado con MRgFUS que evita los riesgos de la biopsia intracraneal e identifica alteraciones genómicas y epigenómicas de tumores cerebrales con sensibilidades y especificidades más altas que las que se pueden lograr con los enfoques actuales basados ​​en plasma que se acercan a la precisión de los enfoques basados ​​en tejidos. Esta identificación no invasiva de las firmas de metilación del tumor cerebral permitirá el diagnóstico sin necesidad de una biopsia intracraneal invasiva. Además, la identificación y el control no invasivos de las alteraciones genómicas en los tumores cerebrales serán importantes para la decisión del tratamiento, en particular para los tratamientos dirigidos que normalmente se ofrecen en el momento de la recurrencia que dependen de las mutaciones encontradas en el tumor.

El objetivo general de este proyecto es cambiar el paradigma de determinar el diagnóstico de tumores cerebrales de procedimientos invasivos de alto riesgo a un enfoque de diagnóstico no invasivo con ventajas adicionales potenciales, como llegar a regiones cerebrales inaccesibles quirúrgicamente, capturar la heterogeneidad tumoral, monitorear en serie el tumor, la detección temprana de la enfermedad progresiva y distinguir el tumor de la pseudoprogresión/necrosis por radiación.

Declaración de impacto Las biopsias líquidas en pacientes con tumores cerebrales están limitadas hasta la fecha por niveles bajos o incluso indetectables de biomarcadores tumorales. Presumimos que esta limitación se puede superar mediante un enfoque novedoso que utiliza ultrasonido enfocado de alta intensidad para aumentar significativamente el biomarcador tumoral de liberación en la sangre y, por lo tanto, mejorar la sensibilidad de la biopsia líquida. Se espera que este trabajo conduzca a un cambio de paradigma en la forma en que abordamos el diagnóstico y el tratamiento de los tumores cerebrales, lo que permitirá el pronóstico no invasivo del paciente y la identificación del objetivo del tratamiento para optimizar el enfoque para prevenir la progresión del glioblastoma. Esperamos que sigan muchos cambios en la atención neurooncológica a medida que mejoren los enfoques para mejorar la biopsia líquida, como se describe a continuación.

En primer lugar, una indicación común para la cirugía en pacientes con tumores cerebrales es la biopsia del tumor, ya que las decisiones de tratamiento para otras terapias contra el cáncer, como la radioterapia y las terapias sistémicas, dependen del diagnóstico del tumor y de mutaciones tumorales específicas que no se pueden realizar basándose únicamente en imágenes. Para estos pacientes, se espera que el diagnóstico no invasivo reemplace la necesidad de una biopsia neuroquirúrgica y evite los riesgos asociados, incluida la hemorragia y la muerte. Además, para los pacientes que requieren cirugía para la extirpación del tumor junto con el diagnóstico, la capacidad de diagnosticar el tumor antes de la cirugía informará la toma de decisiones preoperatorias e intraoperatorias con respecto a la agresividad de la resección del tumor realizada.

Además, la mediana de tiempo hasta la recurrencia del glioblastoma es de 7 a 8 meses y la toma de decisiones sobre el tratamiento en el momento de la recurrencia generalmente conduce al uso de tratamientos dirigidos, a menudo en el contexto de ensayos clínicos, que requieren biopsias tumorales repetidas. Esta tecnología no solo evitará la necesidad de repetir las biopsias en el momento de la recurrencia en estos pacientes y los riesgos asociados, sino que esta tecnología también permite evaluar la totalidad de la heterogeneidad tumoral en busca de alteraciones genómicas/epigenómicas y no solo la pequeña porción del tumor. biopsia neuroquirúrgica que puede no ser representativa de la heterogeneidad tumoral general.

Este enfoque no solo evita la necesidad de una nueva biopsia del tumor en el momento de la recurrencia, sino que también permitiría el muestreo longitudinal continuo del tumor durante el seguimiento clínico de rutina, lo que no es posible con las biopsias neuroquirúrgicas, pero es posible utilizando solo tecnología no invasiva. como se hace aquí. Esto se puede usar para modelar la respuesta del tumor al tratamiento, lo que permite la identificación temprana de los mecanismos de resistencia, al mismo tiempo que rastrea la evolución clonal a lo largo del tiempo y fuera del momento en que se indican las biopsias quirúrgicas. También se espera que la biopsia líquida mejorada con MRgFUS longitudinal permita el diagnóstico temprano de la progresión tumoral al distinguirla de la pseudoprogresión/necrosis por radiación, que es un diagnóstico diferencial importante.

Además de los beneficios diagnósticos, la necrosis del tumor por termocoagulación espacialmente parcial después del procedimiento MRgFUS puede contribuir al tratamiento de los pacientes mediante la citorreducción de las células tumorales viables y una disminución de su capacidad de invasión. Esto es particularmente preocupante para los pacientes con tumores no resecables quirúrgicamente en áreas elocuentes y beneficiará significativamente a estos pacientes. También se espera que la hipertermia inducida por MRgFUS en tumores pueda mejorar la eficacia del tratamiento con radiación. Potencialmente, podemos radiosensibilizar simultáneamente el tumor mientras obtenemos biopsias líquidas para monitorear la respuesta al tratamiento y el seguimiento de la evolución clonal a lo largo del tiempo.

En resumen, este estudio es único en la combinación de expertos con experiencia en MRgFUS y experiencia en biopsias de tumores líquidos no invasivos, con el fin de aplicar los beneficios de MRgFUS a un nuevo problema clínico que tiene el potencial de cambiar la forma en que diagnosticamos y monitoreamos a los pacientes con glioblastoma. . Actualmente, los pacientes requieren procedimientos neuroquirúrgicos invasivos para diagnosticar glioblastoma que tienen riesgos y complicaciones asociados. Nuestro laboratorio ha demostrado que las técnicas de biopsia líquida se pueden utilizar en el diagnóstico de tumores cerebrales, pero la baja abundancia de ADN tumoral circulante limita nuestra capacidad para determinar subtipos de tumores y mutaciones de forma no invasiva. La mejora del ADN tumoral circulante después de MRgFUS es un enfoque único para mejorar la sensibilidad y la especificidad de los enfoques no invasivos para identificar alteraciones epigenómicas y genómicas del glioblastoma. Los resultados de este trabajo pueden conducir a un cambio en la forma en que manejamos a los pacientes con glioblastoma, alejándonos de los procedimientos de diagnóstico invasivos y hacia un diagnóstico y monitoreo de tumores no invasivos para guiar las decisiones de tratamiento.