BRAINFUL (hjernetumorfokusert ultralydaktivert flytende biopsi) prøveversjon (BRAINFUL)

Objektiv:

For å øke plasma ctDNA og derved forbedre identifiseringen av ctDNA-baserte genomiske og epigenomiske biomarkører, vil magnetisk resonans-veiledet fokusert ultralyd (MRgFUS) brukes hos hjernesvulstpasienter for å øke frigjøringen av tumor-DNA til blodsirkulasjonen og CSF.

Studietype:

Enkeltsenter, prospektiv, enkeltblindet, enkeltarm, kontrollert klinisk studie.

Eksperimentell tilnærming:

Mål 1: Å vurdere nytten av MRgFUS for å øke mengden av hjernesvulst ctDNA. Ikke-invasiv hjernesvulstdiagnose og behandling har potensial til å transformere pasientbehandling, men nødvendiggjør forbedret følsomhet for epigenomisk og genomisk biomarkørdeteksjon enn det som er mulig med dagens tilnærminger. Det har vist seg at MRgFUS kan forbedre sirkulerende biomarkørtilstedeværelse i dyremodeller og at det trygt kan brukes intrakranielt hos mennesker. Følgelig utvider dette målet på eksisterende litteratur for å bruke MRgFUS for å forbedre mengden av sirkulerende tumor-DNA hos hjernesvulstpasienter som det første trinnet i transformasjonen til ikke-invasiv diagnose og overvåking. Resultatene av dette målet vil informere om det optimale tidspunktet for plasmaprøvetaking etter MRgFUS for å oppnå den høyeste mengde ctDNA for bruk i molekylære analyser.

Mål 2: Å evaluere nytten av MRgFUS for å forbedre den ikke-invasive deteksjonen av hjernetumormetyleringssignaturer. Publisert arbeid fra laboratoriet vårt har vist at gliomer kan skilles fra andre hjernesvulster nøyaktig ved å bruke sensitiv påvisning av plasmametyleringsendringer (gjennomsnittlig AUC 0,99). Dessverre er identifiseringen av gliom-subtype mer begrenset, og modellene utviklet for å skille glioblastomer har en gjennomsnittlig AUC på 0,71 (kun for IDH). Gitt at glioblastomer har en distinkt biologi og vanligvis håndteres annerledes enn lavere grads gliomer, er evnen til ikke-invasivt å bestemme gliomsubtype klinisk svært viktig. Bruken av MRgFUS for å forbedre sensitiviteten til ikke-invasiv plasmametyleringssignaturdeteksjon av hjernesvulster i dette målet har potensial til å endre omsorgen for disse pasientene ved å tillate enten å unngå kirurgi hos pasienter som ikke er mottakelige for reseksjon, forbedret kirurgisk planlegging for de som er, og longitudinell gjentatt prøvetaking for å identifisere klonal evolusjon og anskaffelse av nye klinisk relevante molekylære endringer.

Mål 3: Å forbedre den ikke-invasive deteksjonen av hjernetumor genomiske endringer ved bruk av MRgFUS. Forsøk på å identifisere tumorgenomiske endringer ikke-invasivt gjennom blodprøver har stort sett vært ineffektive på grunn av lav ctDNA-overflod og dens korte halveringstid. Identifikasjon av tumormutasjoner er viktig for prognose ved diagnosetidspunktet og for å identifisere endringer med tilgjengelige målrettede behandlinger. Dette målet bruker MRgFUS for å forbedre ctDNA-overflod for å tillate ikke-invasiv påvisning av klinisk relevante genomiske endringer som IDH1/2, TERT-promoter, CDKN2A/B, PTEN, EGFR, TP53, BRAF og PDGFRA-mutasjoner hos glioblastompasienter .

Betydning:

Samlet sett vil dette arbeidet støtte bruken av en MRgFUS-forbedret væskebiopsitilnærming som unngår risikoen for intrakraniell biopsi og identifiserer genomiske og epigenomiske endringer av hjernesvulster med høyere sensitivitet og spesifisitet enn det som kan oppnås med dagens plasmabaserte tilnærminger som nærmer seg nøyaktigheten av vevsbaserte tilnærminger. Denne ikke-invasive identifiseringen av hjernesvulstmetyleringssignaturer vil tillate diagnose uten behov for invasiv intrakraniell biopsi. I tillegg vil ikke-invasiv identifikasjon av og overvåking av genomiske endringer i hjernesvulster være viktig for behandlingsavgjørelse, spesielt for målrettede behandlinger som vanligvis tilbys ved tilbakefallstidspunktet, som avhenger av mutasjoner funnet i svulsten.

Det overordnede målet med dette prosjektet er å skifte paradigmet for å fastslå hjernesvulstdiagnose fra høyrisiko-invasive prosedyrer til en ikke-invasiv diagnostisk tilnærming med potensielt ytterligere fordeler, som å nå kirurgisk utilgjengelige hjerneregioner, fange tumorheterogeniteten, seriell overvåking av svulsten, tidlig påvisning av progressiv sykdom og skille svulst fra pseudoprogresjon/strålingsnekrose.

Konsekvenserklæring Flytende biopsier hos hjernesvulstpasienter er til dags dato begrenset av lave eller til og med uoppdagelige nivåer av tumorbiomarkører. Vi antar at denne begrensningen kan overvinnes ved en ny tilnærming ved bruk av høyintensitetsfokusert ultralyd for å øke frigjøringen av tumorbiomarkøren betydelig i blodet og derved forbedre følsomheten til flytende biopsi. Dette arbeidet forventes å føre til et paradigmeskifte i måten vi nærmer oss diagnose og behandling av hjernesvulster, noe som tillater ikke-invasiv pasientprognose og identifikasjon av behandlingsmål for å optimalisere tilnærmingen for å forhindre progresjon av glioblastom. Vi forventer at mange endringer i nevro-onkologisk omsorg vil følge ettersom tilnærminger for å forbedre flytende biopsi forbedres som skissert nedenfor.

For det første er en vanlig indikasjon for kirurgi hos hjernesvulstpasienter for en tumorbiopsi, ettersom behandlingsbeslutninger for andre kreftterapier som strålebehandling og systemiske terapier avhenger av tumordiagnose og spesifikke tumormutasjoner som ikke kan gjøres basert på bildediagnostikk alene. For disse pasientene forventes det at ikke-invasiv diagnose vil erstatte behovet for nevrokirurgisk biopsi og unngå tilknyttede risikoer inkludert blødning og død. I tillegg, for pasienter som trenger kirurgi for fjerning av svulster sammen med diagnose, vil evnen til å diagnostisere svulst før kirurgi informere preoperativ og intraoperativ beslutning om aggressiviteten til tumorreseksjonen.

I tillegg er mediantiden til gjentakelse av glioblastom 7-8 måneder, og behandlingsbeslutninger på tidspunktet for tilbakefall fører vanligvis til bruk av målrettede behandlinger, ofte i sammenheng med kliniske studier, som krever gjentatte tumorbiopsier. Ikke bare vil denne teknologien unngå behovet for gjentatte biopsier på tidspunktet for tilbakefall hos disse pasientene og tilknyttede risikoer, men denne teknologien gjør det også mulig å vurdere hele tumorheterogeniteten for genomiske/epigenomiske endringer og ikke bare den lille delen av svulsten. biopsiert nevrokirurgisk som kanskje ikke er representativt for den generelle tumorheterogeniteten.

Ikke bare unngår denne tilnærmingen behovet for svulstbiopsi ved tilbakefall, men den vil tillate pågående longitudinell svulstprøvetaking under rutinemessig klinisk oppfølging som ikke er mulig med nevrokirurgiske biopsier, men er mulig ved bruk av ikke-invasiv teknologi alene som det gjøres her. Dette kan brukes til å modellere tumorrespons på behandling, noe som muliggjør tidlig identifisering av resistensmekanismer, samtidig som klonal evolusjon spores over tid og utenfor når kirurgiske biopsier er indisert. Longitudinell MRgFUS-forbedret væskebiopsi forventes også å gi mulighet for tidlig diagnose av tumorprogresjon ved å skille den fra pseudoprogresjon/strålingsnekrose, som er en viktig differensialdiagnose.

I tillegg til de diagnostiske fordelene, kan romlig delvis termokoagulasjonsnekrose av svulsten etter MRgFUS-prosedyre bidra til behandling av pasientene ved cytoreduksjon av de levedyktige tumorcellene og en reduksjon i deres invasjonskapasitet. Dette er spesielt bekymret for pasienter med kirurgisk uoperable svulster i veltalende områder og vil være til stor nytte for disse pasientene. Det forventes også at MRgFUS-indusert hypertermi i svulster kan øke effekten av strålebehandling. Vi kan potensielt samtidig radiosensibilisere svulsten mens vi får flytende biopsier for å overvåke behandlingsrespons og spore klonal evolusjon over tid.

Oppsummert er denne studien unik når det gjelder å sammenkoble eksperter med både MRgFUS-erfaring og ikke-invasiv flytende tumorbiopsiekspertise, for å bruke fordelene med MRgFUS på et nytt klinisk problem som har potensial til å endre måten vi diagnostiserer og overvåker glioblastompasienter. . For tiden krever pasienter invasive nevrokirurgiske prosedyrer for å diagnostisere glioblastom som har forbundet risiko og komplikasjoner. Vårt laboratorium har vist at flytende biopsiteknikker kan brukes i hjernesvulstdiagnostikk, men lav overflod av sirkulerende tumor-DNA begrenser vår evne til å bestemme tumorsubtyper og -mutasjoner ikke-invasivt. Forbedringen av sirkulerende tumor-DNA etter MRgFUS er en unik tilnærming til å forbedre sensitiviteten og spesifisiteten til ikke-invasive tilnærminger for å identifisere epigenomiske og genomiske endringer i glioblastom. Resultatene av dette arbeidet kan føre til endringer i måten vi håndterer glioblastompasienter på, ved å bevege oss bort fra invasive diagnostiske prosedyrer og mot ikke-invasiv tumordiagnose og overvåking for å veilede behandlingsbeslutninger.