BRAINFUL (BRAIN Tumor Focused Ultrasound -yhteensopiva nestebiopsia) -koe (BRAINFUL)

Tavoite:

Plasman ctDNA:n lisäämiseksi ja sitä kautta ctDNA-pohjaisten genomisten ja epigenomisten biomarkkerien tunnistamisen parantamiseksi aivokasvainpotilailla käytetään magneettiresonanssiohjattua fokusoitua ultraääntä (MRgFUS) tehostamaan kasvain-DNA:n vapautumista verenkiertoon ja aivo-selkäydinnesteeseen.

Opintotyyppi:

Yhden keskuksen, prospektiivinen, yksisokkoutettu, yksihaarainen, kontrolloitu kliininen tutkimus.

Kokeellinen lähestymistapa:

Tavoite 1: Arvioida MRgFUS:n käyttökelpoisuutta aivokasvaimen ctDNA:n määrän lisäämisessä. Ei-invasiivinen aivokasvaindiagnoosilla ja -hoidolla on potentiaalia muuttaa potilaan hoitoa, mutta se edellyttää parempaa herkkyyttä epigenomisen ja genomisen biomarkkerin havaitsemiseksi kuin nykyisillä lähestymistavoilla on mahdollista. On osoitettu, että MRgFUS voi lisätä kiertävien biomarkkerien läsnäoloa eläinmalleissa ja että sitä voidaan käyttää turvallisesti kallonsisäisesti ihmisillä. Tämän mukaisesti tämä tavoite laajentaa olemassa olevaa kirjallisuutta hyödyntääkseen MRgFUS:a parantamaan kiertävän kasvain-DNA:n määrää aivokasvainpotilailla ensimmäisenä askeleena siirtymisessä ei-invasiiviseen diagnoosiin ja seurantaan. Tämän tavoitteen tulokset kertovat plasmanäytteiden oton optimaalisen ajankohdan MRgFUS:n jälkeen, jotta saadaan suurin määrä ctDNA:ta käytettäväksi molekyylianalyyseissä.

Tavoite 2: Arvioida MRgFUS:n käyttökelpoisuutta aivokasvaimen metylaatiotunnusten ei-invasiivisen havaitsemisen tehostamisessa. Laboratoriomme julkaistu työ on osoittanut, että glioomit voidaan erottaa muista aivokasvaimista tarkasti käyttämällä plasman metylaatiomuutosten herkkää havaitsemista (keskimääräinen AUC 0,99). Valitettavasti gliooman alatyypin tunnistaminen on rajallisempaa, ja glioblastoomien erottamiseen kehitettyjen mallien keskimääräinen AUC on 0,71 (vain IDH:lle). Koska glioblastoomilla on erilainen biologia ja niitä hoidetaan tyypillisesti eri tavalla kuin alemman asteen glioomat, kyky määrittää ei-invasiivisesti gliooman alatyyppi on kliinisesti erittäin tärkeä. MRgFUS:n käyttö aivokasvainten ei-invasiivisen plasmametylaatiotunnistuksen herkkyyden parantamiseen tässä tarkoituksessa voi muuttaa näiden potilaiden hoitoa mahdollistamalla joko leikkauksen välttämisen potilailla, jotka eivät ole alttiita resektioon, tai parannetun leikkauksen suunnittelun. niille, jotka ovat, ja pitkittäinen toistuva näytteenotto klonaalisen evoluution ja uusien kliinisesti merkityksellisten molekyylimuutosten tunnistamiseksi.

Tavoite 3: Parantaa aivokasvainten genomimuutosten ei-invasiivista havaitsemista MRgFUS:n avulla. Yritykset tunnistaa kasvaimen genomimuutoksia ei-invasiivisesti verinäytteiden avulla ovat suurelta osin olleet tehottomia johtuen alhaisesta ctDNA-määrästä ja sen lyhyestä puoliintumisajasta. Tuumorimutaatioiden tunnistaminen on tärkeää ennusteen kannalta diagnoosihetkellä ja muutosten tunnistamiseksi käytettävissä olevilla kohdennetuilla hoidoilla. Tämä tavoite hyödyntää MRgFUS:a parantamaan ctDNA:n runsautta mahdollistaakseen kliinisesti merkityksellisten genomimuutosten, kuten IDH1/2-, TERT-promoottorin, CDKN2A/B-, PTEN-, EGFR-, TP53-, BRAF- ja PDGFRA-mutaatioiden, ei-invasiivisen havaitsemisen glioblastoomapotilailla. .

Merkitys:

Kaiken kaikkiaan tämä työ tukee MRgFUS-tehosteisen nestebiopsiamenetelmän käyttöä, joka välttää kallonsisäisen biopsian riskit ja tunnistaa aivokasvainten genomiset ja epigenomiset muutokset, joiden herkkyys ja spesifisyys ovat korkeammat kuin mitä voidaan saavuttaa nykyisillä plasmapohjaisilla lähestymistavoilla, jotka lähestyvät kudospohjaisten lähestymistapojen tarkkuus. Tämä aivokasvaimen metylaatiotunnusten ei-invasiivinen tunnistaminen mahdollistaa diagnoosin ilman invasiivista kallonsisäistä biopsiaa. Lisäksi aivokasvainten genomimuutosten ei-invasiivinen tunnistaminen ja seuranta on tärkeää hoitopäätöstä tehtäessä, erityisesti kohdistetuissa hoidoissa, joita tarjotaan tyypillisesti uusiutumisen aikaan ja jotka riippuvat kasvaimessa löydetyistä mutaatioista.

Tämän projektin yleisenä tavoitteena on siirtää aivokasvaindiagnoosin määrittämisen paradigma riskialttiista invasiivisista toimenpiteistä ei-invasiiviseen diagnostiseen lähestymistapaan, jolla on mahdollisesti lisäetuja, kuten kirurgisesti vaikeapääsyisten aivoalueiden saavuttaminen, kasvaimen heterogeenisyyden havaitseminen, kasvaimen sarjaseuranta. kasvain, etenevän taudin varhainen havaitseminen ja kasvaimen erottaminen pseudoprogressiosta/säteilynekroosista.

Vaikutusselostus Nestemäiset biopsiat aivokasvainpotilailla ovat tähän mennessä rajoittuneet kasvaimen biomarkkerien alhaiseen tai jopa havaitsemattomaan määrään. Oletamme, että tämä rajoitus voidaan voittaa uudella lähestymistavalla, jossa käytetään korkean intensiteetin fokusoitua ultraääntä lisäämään merkittävästi kasvaimen biomarkkerin vapautumista vereen ja siten parantamaan nestebiopsian herkkyyttä. Tämän työn odotetaan johtavan paradigman muutokseen tavassa, jolla lähestymme aivokasvaimen diagnoosia ja hoitoa, mikä mahdollistaa ei-invasiivisen potilaan ennustamisen ja hoitokohteen tunnistamisen, jotta voidaan optimoida lähestymistapa glioblastooman etenemisen estämiseksi. Odotamme monia muutoksia neuroonkologiseen hoitoon, kun nestebiopsian parantamiseen tähtäävät lähestymistavat paranevat alla kuvatulla tavalla.

Ensinnäkin yleinen indikaatio leikkaukseen aivokasvainpotilailla on kasvainbiopsia, koska muiden syöpähoitojen, kuten sädehoidon ja systeemisten hoitojen, hoitopäätökset riippuvat kasvaindiagnoosista ja tietyistä kasvainmutaatioista, joita ei voida tehdä pelkän kuvantamisen perusteella. Näillä potilailla ei-invasiivisen diagnoosin odotetaan korvaavan neurokirurgisen biopsian tarpeen ja välttävän siihen liittyvät riskit, kuten verenvuodon ja kuoleman. Lisäksi potilaille, jotka tarvitsevat leikkausta kasvaimen poistamiseksi yhdessä diagnoosin kanssa, kyky diagnosoida kasvain ennen leikkausta vaikuttaa preoperatiiviseen ja intraoperatiiviseen päätöksentekoon suoritetun kasvaimen resektion aggressiivisuudesta.

Lisäksi mediaaniaika glioblastooman uusiutumiseen on 7–8 kuukautta, ja hoitopäätösten tekeminen uusiutumisen yhteydessä johtaa tyypillisesti kohdennettujen hoitojen käyttöön, usein kliinisten kokeiden yhteydessä, mikä vaatii toistuvia kasvainbiopsioita. Tällä tekniikalla vältetään toistuvien biopsioiden tarve näiden potilaiden uusiutumisen yhteydessä ja siihen liittyvät riskit, mutta tämä tekniikka mahdollistaa myös kasvaimen heterogeenisyyden arvioinnin genomisen/epigenomisen muutoksen osalta eikä vain pientä osaa kasvaimesta. biopsia neurokirurgisesti, mikä ei välttämättä edusta kasvaimen yleistä heterogeenisyyttä.

Tällä lähestymistavalla ei ainoastaan ​​vältytä kasvaimen uudelleenbiopsian tarpeelta toistumisen yhteydessä, vaan se mahdollistaisi jatkuvan pitkittäisen kasvainnäytteenoton rutiininomaisen kliinisen seurannan aikana, mikä ei ole mahdollista neurokirurgisilla biopsioilla, mutta on mahdollista pelkällä ei-invasiivisella tekniikalla. kuten täällä tehdään. Tätä voidaan käyttää mallintamaan kasvaimen vastetta hoitoon, mikä mahdollistaa resistenssimekanismien varhaisen tunnistamisen, samalla kun seurataan kloonien kehitystä ajan kuluessa ja sen ulkopuolella, kun kirurgiset biopsiat ovat aiheellisia. Pitkittäisen MRgFUS-tehosteisen nestebiopsian odotetaan myös mahdollistavan kasvaimen etenemisen varhaisen diagnoosin erottamalla sen pseudoprogressiosta/säteilynekroosista, joka on tärkeä erotusdiagnoosi.

Diagnostisten hyötyjen lisäksi kasvaimen spatiaalinen termokoagulaationekroosi MRgFUS-toimenpiteen jälkeen voi myötävaikuttaa potilaiden hoitoon elävien kasvainsolujen sytoredukaatiolla ja niiden tunkeutumiskyvyn heikkenemisellä. Tämä on erityisen huolestuttavaa potilaille, joilla on kirurgisesti leikkaamattomia kasvaimia kaunopuheisilla alueilla, ja se hyödyttää merkittävästi näitä potilaita. On myös odotettavissa, että MRgFUS:n aiheuttama hypertermia kasvaimissa voi parantaa sädehoidon tehokkuutta. Voimme mahdollisesti samanaikaisesti herkistää kasvaimen säteilylle samalla kun otamme nestemäisiä biopsioita seurataksemme hoitovastetta ja seurataksemme kloonien kehitystä ajan mittaan.

Yhteenvetona voidaan todeta, että tämä tutkimus on ainutlaatuinen yhdistäessään asiantuntijoita, joilla on sekä MRgFUS-kokemusta että ei-invasiivista nestemäisen kasvainbiopsian asiantuntemusta, jotta MRgFUS:n etuja voidaan soveltaa uuteen kliiniseen ongelmaan, joka voi muuttaa tapaamme diagnosoida ja seurata glioblastoomapotilaita. . Tällä hetkellä potilaat tarvitsevat invasiivisia neurokirurgisia toimenpiteitä glioblastooman diagnosoimiseksi, johon liittyy riskejä ja komplikaatioita. Laboratoriomme on osoittanut, että nestemäisiä biopsiatekniikoita voidaan käyttää aivokasvainten diagnostiikassa, mutta kiertävän kasvain-DNA:n vähäinen määrä rajoittaa kykyämme määrittää kasvainten alatyyppejä ja mutaatioita ei-invasiivisesti. Kiertävän kasvain-DNA:n tehostaminen MRgFUS:n jälkeen on ainutlaatuinen tapa parantaa ei-invasiivisten lähestymistapojen herkkyyttä ja spesifisyyttä glioblastooman epigenomisten ja genomien muutosten tunnistamiseksi. Tämän työn tulokset voivat muuttaa tapaamme hoitaa glioblastoomapotilaita, siirtymällä pois invasiivisista diagnostisista toimenpiteistä kohti ei-invasiivista kasvaindiagnostiikkaa ja seurantaa, joka ohjaa hoitopäätöksiä.