COVID-19 바이러스 질환 치료를 위한 Leflunomide의 de Novo Pyrimidine 생합성 표적화 (DEFEAT-COVID)

Leflunomide는 효소 DHODH의 강력한 억제제이며 이미 류마티스 관절염 치료에 허가를 받았습니다. 중요한 것은 이 약물이 COVID-19 감염 환자에게 유리한 이중 항바이러스 및 항염증 특성을 가지고 있다는 점입니다. 질병의 진행 단계가 심각한 합병증과 사망으로 이어지는 숙주 염증 메커니즘의 증가된 반응을 수반하기 때문입니다.

COVID-19 감염의 발병기전과 임상 증상의 스펙트럼에 대한 현재의 이해를 바탕으로 감염자의 상당 부분이 높은 이환율과 사망률을 수반하는 폐렴, 전신 염증 반응 및 심혈관 합병증을 일으킨다는 것이 분명합니다. 초기 경미한 증상(보통 열, 피로, 기침)에서 산소 공급 또는 기계적 환기가 필요한 중증 폐렴으로 진행하는 데는 종종 증상이 시작된 후 1~2주가 소요됩니다. 이러한 악화로 이어지는 진행은 "사이토카인 폭풍"이라고 하는 염증 매개체 방출의 과장된 급증으로 절정에 이르는 바이러스 복제의 동역학과 관련이 있는 것으로 생각됩니다.

호스트 표적 항바이러스(HTA) 전략은 직접 작용하는 항바이러스 약물에 비해 광범위한 바이러스에 대항하여 싸울 수 있는 많은 이점이 있습니다. 여기에는 바이러스 복제를 차단하고 동시에 바이러스 돌연변이 유발 가능성을 극복하는 것이 포함됩니다.

개념 최적의 HTA 전략에 대한 탐구를 통해 연구자들은 피리미딘 합성을 제한하는 인간 디하이드로오로테이트 탈수소효소(DHODH)라는 중요한 효소를 식별할 수 있었습니다. 이것은 복제를 위해 바이러스가 이용하는 중요한 대사 과정입니다.

SARS-CoV-2에 의한 세포 및 동물 감염의 전임상 모델에서 DHODH 억제제는 바이러스 게놈 복제 감쇠, 염증 반응 억제, 전염증성 사이토카인 및 케모카인 방출을 포함한 여러 작용을 나타냈습니다. 이 약물은 또한 직접 작용하는 항바이러스제가 생존에 도움이 되지 않을 때 감염 후기 단계에 투여했을 때 생쥐의 사망을 예방했습니다. 가설은 DHODH 억제제가 독립형 항바이러스 또는 항염증 특성을 가진 약물과 비교하여 진행 단계에서도 COVID-19 질병 치료에 이점을 가질 수 있다는 것입니다.

이를 위해 중국의 협력자들은 중국 COVID-19 발발의 진원지인 우한에서 온건한 임상 증상을 보이는 COVID-19 환자들을 대상으로 파일럿 연구를 수행했습니다. 이 연구는 레플루노마이드 치료군 내에서 유리한 임상 결과와 우수한 안전성 프로파일로 타당성을 입증했습니다. 레플루노마이드를 투여받은 환자는 임상 회복 시간이 더 짧았고 부작용 없이 임상 염증 바이오마커가 감소했습니다.

Leflunomide 이것은 류마티스 관절염 치료에서 효능과 안전성이 잘 확립된 면역억제제입니다. 레플루노미드로 치료받은 76,000명의 환자에서 잠재적인 범혈구감소증 사례 16건과 심각한 피부 반응 사례 9건이 있었습니다. 장기 사용과 관련된 간 기능 장애를 포함하여 GI 부작용이 거의 없습니다.

COVID-19에서 레플루노마이드의 권장 용량은 3일 동안 100mg/일의 부하 용량이며, 간 기능에 따라 10-20mg을 1일 1회 투여합니다(ALT/AST 수치가 정상 상한(ULN) 기준을 초과하는 환자 범위는 20mg 대신 10mg입니다). 이 요법은 류마티스 관절염 치료에 일상적으로 사용되어 효과적인 혈중 농도를 제공하고 부작용이 거의 없습니다.

Leflunomide는 SARS-CoV-2 바이러스 게놈 복제를 억제할 뿐만 아니라 전 염증성 사이토카인 및 케모카인의 방출을 억제하여 독립형 항염증제와 비교하여 SARS-CoV-2 유발 COVID-19 질병 치료에 잠재적인 이점을 시사합니다. -바이러스 또는 항염증 특성.

빠르게 복제하는 바이러스는 게놈 복제를 위한 충분한 피리미딘을 얻기 위해 새로운 피리미딘 생합성에 의존합니다. 숙주 표적 DHODH를 억제함으로써, 레플루노마이드는 바이러스 핵산(DNA 및 RNA) 복제 과정에 대한 속도 제한 단계를 억제함으로써 새로운 피리미딘 생합성을 차단할 수 있습니다. 체외 데이터는 광범위한 바이러스에 대해 효과적인 것으로 나타났습니다.

목적 및 결과 측정/종료점 주요 시험 목적은 COVID-19 감염 확인 환자에서 중등도에서 중증 질환 증상이 시작된 지 2주 이내에 시작하여 10일간 경구용 레플루노마이드 치료의 임상적 효능과 안전성을 평가하는 것입니다.

또한 이 연구는 다음에 대한 레플루노마이드의 영향을 평가할 것입니다.

1. 바이러스 제거율
2. CT 영상과 침습적/비침습적 환기 및 호흡 지원의 필요성에 기반한 폐 손상의 정도.
3. 근수축/혈관활성 및 기계적 지지 및 신대체 요법의 필요성에 근거한 심근, 신장 및 간 기능.
4. COVID-19 질병의 새로운 분자 및 염증 발자국을 포함하여 표준화된 생리학적 및 바이오마커 기준으로 평가된 호흡기, 심근 및 신장 손상 평가 측정된 변수를 기반으로 질병의 중증도와 임상 결과를 예측하기 위한 모델이 구축될 것입니다.

시험 설계 세계보건기구(WHO) "마스터 프로토콜", 즉 COVID-19에 대한 R&D 청사진 치료 시험 시놉시스가 시험을 설계할 때 고려되었습니다. 이는 시험이 수행되는 방식, 즉 i) 본 시험 전에 파일럿 단계를 포함하는 2단계 접근 방식 사용, ii) 대상 모집단, ii) 참가자 적격성, iv) 1차 및 2차 결과/종료점, v) 조사 중인 새로운 요법의 임상적 이점과 환자 안전을 보장하는 목적을 충족하는 데 필요한 시험 평가.

수행되는 환자 방문 및 평가 횟수는 최소한으로 유지되지만 공중 보건에 대한 즉각적이고 장기적인 위험을 모두 다루기에 충분합니다. 이는 기존의 표준 운영 절차, GCP(Good Clinical Practice), 국내 및 국제 임상 시험 규정을 고려합니다.

DEFEAT-COVID는 필요한 경우 절차 및 평가를 조정할 수 있는 파일럿 단계가 포함된 다중 사이트, 국제, 개입, 실용적, 병렬 그룹 설계, 공개 라벨, 무작위 CTIMP입니다.

시험 환경 연구는 주로 영국과 인도의 2차 및 3차 의료 환경에서 수행됩니다. 각 지역 임상 센터(LCC)에서 시험 책임자(P)I가 임상 활동을 담당하게 되지만 대부분의 작업은 병원 내에서 COVID-19 환자에게 치료를 제공하는 의료진과 병원 연구 간호사가 수행하게 됩니다. , 의대생 및 기타 직원이 위임되고 적절한 교육, 훈련 및 경험이 있는 경우.

런던과 영국의 다른 지역에서 COVID 감염 상황이 모니터링되고 있습니다. 국가 핫스팟 개발, 대유행의 두 번째 물결 등을 고려하여 운영 및 시험 관리 위원회의 추천에 따라 추가 사이트가 시험에 기여하도록 초대됩니다.