Zaměření biosyntézy pyrimidinu de Novo leflunomidem pro léčbu virového onemocnění COVID-19 (DEFEAT-COVID)

Leflunomid je silný inhibitor enzymu DHODH a je již schválen k léčbě revmatoidní artritidy. Důležité je, že tento lék má dvojí antivirové a protizánětlivé vlastnosti, což je výhodné u pacientů infikovaných COVID-19, protože progresivnější stadia onemocnění zahrnují zesílené reakce zánětlivých mechanismů hostitele vedoucí k vážným komplikacím a smrti.

Na základě současného chápání patogeneze infekce COVID-19 a jejího spektra klinických projevů je zřejmé, že u významné části infikovaných se rozvine pneumonie, systémová zánětlivá odpověď a kardiovaskulární komplikace s vysokou morbiditou a mortalitou. Progrese od počátečních mírných příznaků (obvykle horečka, únava a kašel) k těžké pneumonii vyžadující kyslíkovou podporu nebo mechanickou ventilaci často trvá jeden až dva týdny po nástupu příznaků. Předpokládá se, že progrese vedoucí k takovému zhoršení souvisí s kinetikou replikace viru, která kulminuje v přehnaném nárůstu uvolňování zánětlivých mediátorů, nazývaném "cytokinová bouře".

Antivirové strategie zaměřené na hostitele (HTA) mají mnoho výhod v boji proti širokému spektru virů ve srovnání s přímo působícími antivirotiky. Ty zahrnují blokování virové replikace a současné překonání potenciálu virové mutageneze.

Koncept Hledání optimálních strategií HTA umožnilo výzkumníkům identifikovat klíčový enzym zvaný lidská dihydroorotátdehydrogenáza (DHODH), který omezuje syntézu pyrimidinu. Jedná se o životně důležitý metabolický proces, který viry využívají k replikaci.

V preklinických modelech buněčné a zvířecí infekce SARS-CoV-2 vykazovaly inhibitory DHODH četné účinky včetně zeslabení replikace virového genomu, potlačení zánětlivé reakce a uvolňování prozánětlivých cytokinů a chemokinů. Tyto léky také nabízely ochranu proti úmrtnosti u myší, když byly podávány v pozdějších stádiích infekce, kdy přímo působící antivirotika nenabízela žádný přínos pro přežití. Hypotézou je, že inhibitory DHODH mohou mít výhodu v léčbě onemocnění COVID-19 i v jeho pokročilém stádiu ve srovnání s léky se samostatnými antivirovými nebo protizánětlivými vlastnostmi.

Za tímto účelem provedli spolupracovníci v Číně pilotní studii u pacientů s COVID-19 ve Wu-chanu, epicentru čínské epidemie COVID-19, se středně závažnými klinickými příznaky. Tato studie prokázala proveditelnost s příznivým klinickým výsledkem a dobrým bezpečnostním profilem v rameni léčby leflunomidem. Pacienti užívající leflunomid měli kratší dobu klinického zotavení a snížení klinických zánětlivých biomarkerů bez pozorovaných vedlejších účinků.

Leflunomid Jedná se o imunosupresivní látku, jejíž profily účinnosti a bezpečnosti jsou dobře zavedeny při léčbě revmatoidní artritidy. U 76 000 pacientů léčených leflunomidem bylo 16 potenciálních případů pancytopenie a 9 případů závažných kožních reakcí. Má málo GI vedlejších účinků včetně poruchy funkce jater, spojené s dlouhodobým užíváním.

Doporučená dávka leflunomidu u COVID-19 je nasycovací dávka 100 mg/den po dobu 3 dnů, po které následuje 10–20 mg jednou denně v závislosti na jaterních funkcích (pacienti s hladinami ALT/AST nad horní hranicí referenční hodnoty (ULN) rozsah bude mít 10 mg místo 20 mg). Tento režim se běžně používá při léčbě revmatoidní artritidy poskytující účinnou koncentraci v krvi a málo nežádoucích účinků.

Leflunomid nejen inhibuje replikaci virového genomu SARS-CoV-2, ale také potlačuje uvolňování prozánětlivých cytokinů a chemokinů, což naznačuje jeho potenciální výhodu při léčbě onemocnění COVID-19 vyvolaného SARS-CoV-2 ve srovnání s léky se samostatnými anti -virové nebo protizánětlivé vlastnosti.

Rychle se replikující viry spoléhají na de novo biosyntézu pyrimidinů, aby získaly dostatek pyrimidinů pro replikaci genomu. Inhibicí cílového hostitele DHODH může leflunomid blokovat de novo biosyntézu pyrimidinu inhibicí kroku omezujícího rychlost pro proces replikace virové nukleové kyseliny (DNA a RNA). Údaje in vitro ukázaly, že je účinný proti širokému spektru virů.

Cíle a výsledná opatření/koncové body Hlavním cílem studie je vyhodnotit klinickou účinnost a bezpečnost 10denní perorální léčby leflunomidem zahájené do 2 týdnů od nástupu středně závažných až kritických příznaků onemocnění u pacientů s potvrzenou infekcí COVID-19.

Kromě toho studie vyhodnotí dopad leflunomidu na:

1. rychlost virové clearance
2. rozsah poškození plic na základě CT zobrazení a na potřebě invazivní/neinvazivní ventilace a podpory dýchání.
3. funkce myokardu, ledvin a jater na základě potřeby inotropní/vazoaktivní a mechanické podpory a renální substituční terapie.
4. hodnocení poškození dýchacích cest, myokardu a ledvin hodnocené standardizovanými fyziologickými a biomarkerovými kritérii včetně nově vznikajících molekulárních a zánětlivých stop onemocnění COVID-19 Na základě naměřených proměnných budou sestaveny modely pro predikci závažnosti onemocnění a klinických výsledků.

Návrh studie Při navrhování studie byl zohledněn „hlavní protokol“ Světové zdravotnické organizace (WHO), tj. plán výzkumu a vývoje Therapeutic Trial Synopsis pro COVID-19. To je ilustrováno na tom, jak je studie prováděna, tj. i) za použití 2fázového přístupu zahrnujícího pilotní fázi před hlavním hodnocením, ii) cílovou populaci, ii) způsobilost účastníků, iv) primární a sekundární výsledky/koncové body a v) hodnocení zkoušek potřebné ke splnění cílů zajištění klinického přínosu a bezpečnosti pacienta nové zkoumané léčby.

Počet návštěv pacientů a prováděných hodnocení je omezen na minimum, ale dostatečný k tomu, aby se zabývalo jak bezprostředním, tak dlouhodobým rizikem pro veřejné zdraví. To bere v úvahu konvenční standardní operační postupy, správnou klinickou praxi (GCP), národní a mezinárodní předpisy pro klinické studie.

DEFEAT-COVID je vícemístný, mezinárodní, intervenční, pragmatický, paralelní skupinový design, otevřený label, randomizovaný CTIMP s pilotní fází, která nám umožní v případě potřeby přizpůsobit postupy a hodnocení.

Zkušební prostředí Studie se primárně provádí na sekundárních a terciárních zdravotnických zařízeních v Anglii a Indii. V každém místním klinickém centru (LCC) bude hlavní zkoušející (P)I zodpovědný za zkušební činnosti, ale velkou část práce bude provádět zdravotnický personál poskytující péči pacientům s COVID-19 v nemocnici a nemocniční výzkumné sestry. , studenti medicíny a další zaměstnanci, pokud jsou delegováni a mají odpovídající vzdělání, školení a zkušenosti.

Krajina infekce COVID v Londýně a dalších regionech ve Spojeném království je monitorována. Další stránky budou vyzvány, aby přispěly ke zkoušce na doporučení řídícího a zkušebního řídícího výboru s ohledem na rozvoj národních hotspotů, druhou vlnu pandemie atd.