Ориентация на биосинтез пиримидина de Novo с помощью лефлуномида для лечения вирусного заболевания COVID-19 (DEFEAT-COVID)

Лефлуномид является мощным ингибитором фермента ДГОДГ и уже лицензирован для лечения ревматоидного артрита. Важно отметить, что этот препарат обладает двойными противовирусными и противовоспалительными свойствами, что является преимуществом для пациентов, инфицированных COVID-19, поскольку более прогрессивные стадии заболевания включают усиленные реакции воспалительных механизмов хозяина, что приводит к серьезным осложнениям и смерти.

Исходя из современных представлений о патогенезе инфекции COVID-19 и спектре ее клинических проявлений, очевидно, что у значительной части инфицированных развивается пневмония, системная воспалительная реакция и сердечно-сосудистые осложнения с высокой заболеваемостью и смертностью. Прогрессирование от начальных легких симптомов (обычно лихорадка, утомляемость и кашель) до тяжелой пневмонии, требующей кислородной поддержки или искусственной вентиляции легких, часто занимает от одной до двух недель после появления симптомов. Считается, что прогрессирование, ведущее к такому ухудшению, связано с кинетикой репликации вируса, достигающей кульминации в чрезмерном всплеске высвобождения медиатора воспаления, называемом «цитокиновым штормом».

Противовирусные стратегии, нацеленные на хозяина (HTA), имеют много преимуществ для борьбы с широким спектром вирусов по сравнению с противовирусными препаратами прямого действия. К ним относятся блокирование репликации вируса и одновременное преодоление потенциала вирусного мутагенеза.

Концепция Поиски оптимальных стратегий HTA позволили исследователям идентифицировать ключевой фермент, называемый человеческой дигидрооротатдегидрогеназой (DHODH), который ограничивает синтез пиримидина. Это жизненно важный метаболический процесс, используемый вирусами для репликации.

В доклинических моделях заражения клеток и животных SARS-CoV-2 ингибиторы DHODH проявляли множественные действия, включая ослабление репликации вирусного генома, подавление воспалительной реакции и высвобождение провоспалительных цитокинов и хемокинов. Эти препараты также обеспечивали защиту от смертности у мышей при введении на более поздних стадиях инфекции, когда противовирусные препараты прямого действия не приносили пользы для выживания. Гипотеза состоит в том, что ингибиторы DHODH могут иметь преимущество при лечении заболевания COVID-19 даже на его поздней стадии по сравнению с препаратами с отдельными противовирусными или противовоспалительными свойствами.

С этой целью сотрудники в Китае провели пилотное исследование пациентов с COVID-19 в Ухане, эпицентре вспышки COVID-19 в Китае, с умеренными клиническими симптомами. Это исследование продемонстрировало осуществимость с благоприятным клиническим исходом и хорошим профилем безопасности в группе лечения лефлуномидом. У пациентов, получавших лефлуномид, наблюдалось более короткое время клинического выздоровления и снижение клинических биомаркеров воспаления без каких-либо побочных эффектов.

Лефлуномид Это иммунодепрессант, эффективность и безопасность которого хорошо известны при лечении ревматоидного артрита. У 76 000 пациентов, получавших лефлуномид, было 16 потенциальных случаев панцитопении и 9 случаев серьезных кожных реакций. Он имеет несколько побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, включая нарушение функции печени, связанное с длительным использованием.

Рекомендуемая доза лефлуномида при COVID-19 представляет собой нагрузочную дозу 100 мг/сут в течение 3 дней с последующим приемом 10–20 мг один раз в сутки в зависимости от функции печени (пациенты с уровнями АЛТ/АСТ выше верхней границы нормы (ВГН). диапазон будет иметь 10 мг вместо 20 мг). Этот режим обычно используется при лечении ревматоидного артрита, обеспечивая эффективную концентрацию в крови и мало побочных реакций.

Лефлуномид не только ингибирует репликацию вирусного генома SARS-CoV-2, но также подавляет высвобождение провоспалительных цитокинов и хемокинов, что свидетельствует о его потенциальном преимуществе при лечении заболевания COVID-19, вызванного SARS-CoV-2, по сравнению с препаратами с автономными антигенами. -вирусные или противовоспалительные свойства.

Быстро реплицирующиеся вирусы полагаются на биосинтез пиримидинов de novo для приобретения достаточного количества пиримидинов для репликации генома. Ингибируя ДГОДГ-мишень хозяина, лефлуномид может блокировать биосинтез пиримидина de novo путем ингибирования стадии, ограничивающей скорость процесса репликации вирусной нуклеиновой кислоты (ДНК и РНК). Данные in vitro показали, что он эффективен против широкого спектра вирусов.

Цели и результаты Показатели/конечные точки Основная цель исследования — оценить клиническую эффективность и безопасность 10-дневного перорального лечения лефлуномидом, начинающегося в течение 2 недель после появления симптомов заболевания от умеренной до критической степени у пациентов с подтвержденной инфекцией COVID-19.

Кроме того, в исследовании будет оцениваться влияние лефлуномида на:

1. скорость клиренса вируса
2. степень повреждения легких на основании данных КТ и необходимости инвазивной/неинвазивной вентиляции и респираторной поддержки.
3. функции миокарда, почек и печени в зависимости от потребности в инотропной/вазоактивной и механической поддержке и заместительной почечной терапии.
4. оценка поражения органов дыхания, миокарда и почек с помощью стандартизированных физиологических и биомаркерных критериев, включая возникающие молекулярные и воспалительные следы заболевания COVID-19. На основе измеренных переменных будут построены модели для прогнозирования тяжести заболевания, а также клинических исходов.

План исследования При разработке исследования был принят во внимание «основной протокол» Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), то есть синопсис исследования и разработки терапевтического исследования COVID-19. Это иллюстрируется тем, как проводится испытание, т. е. i) с использованием двухэтапного подхода, включающего пилотную фазу перед основным испытанием, ii) целевая популяция, ii) соответствие требованиям участников, iv) первичные и вторичные исходы/конечные точки и v) оценка клинических испытаний, необходимая для достижения целей обеспечения клинической пользы и безопасности пациентов для исследуемой новой терапии.

Количество посещений пациентов и проводимых оценок сведено к минимуму, но достаточно для устранения как непосредственного, так и долгосрочного риска для здоровья населения. При этом учитываются общепринятые стандартные операционные процедуры, Надлежащая клиническая практика (GCP), национальные и международные правила проведения клинических испытаний.

DEFEAT-COVID — это многоцентровая, международная, интервенционная, прагматичная, параллельная групповая, открытая, рандомизированная CTIMP с пилотной фазой, которая позволит нам при необходимости адаптировать процедуры и оценки.

Испытательная установка Исследование в основном проводится во вторичных и третичных медицинских учреждениях в Англии и Индии. В каждом местном клиническом центре (LCC) главный исследователь (P)I будет нести ответственность за исследовательскую деятельность, но большая часть работы будет выполняться медицинским персоналом, оказывающим помощь пациентам с COVID-19 в больнице, и медсестрами-исследователями больницы. , студенты-медики и другой персонал, если он делегирован и имеет соответствующее образование, подготовку и опыт.

Ситуация с COVID-инфекцией в Лондоне и других регионах Великобритании находится под наблюдением. Дополнительные центры будут приглашены для участия в исследовании по рекомендации Руководящего комитета и Комитета по управлению испытаниями с учетом развития национальных горячих точек, второй волны пандемии и т. д.