Ausrichtung auf die de-novo-Pyrimidin-Biosynthese durch Leflunomid zur Behandlung der COVID-19-Viruserkrankung (DEFEAT-COVID)

Leflunomid ist ein starker Hemmer des Enzyms DHODH und bereits zur Behandlung von rheumatoider Arthritis zugelassen. Wichtig ist, dass dieses Medikament doppelte antivirale und entzündungshemmende Eigenschaften hat, was bei COVID-19-infizierten Patienten von Vorteil ist, da progressivere Stadien der Krankheit verstärkte Reaktionen der Entzündungsmechanismen des Wirts beinhalten, die zu schwerwiegenden Komplikationen und zum Tod führen.

Basierend auf dem aktuellen Verständnis der Pathogenese der COVID-19-Infektion und ihres klinischen Manifestationsspektrums ist es offensichtlich, dass ein erheblicher Anteil der Infizierten eine Lungenentzündung, systemische Entzündungsreaktion und kardiovaskuläre Komplikationen mit hoher Morbidität und Mortalität entwickelt. Das Fortschreiten von anfänglichen leichten Symptomen (normalerweise Fieber, Müdigkeit und Husten) zu einer schweren Lungenentzündung, die Sauerstoffunterstützung oder mechanische Beatmung erfordert, dauert oft ein bis zwei Wochen nach dem Einsetzen der Symptome. Es wird angenommen, dass das Fortschreiten, das zu einer solchen Verschlechterung führt, mit der Kinetik der viralen Replikation zusammenhängt, die in einem übertriebenen Anstieg der Freisetzung von Entzündungsmediatoren gipfelt, der als "Zytokinsturm" bezeichnet wird.

Host-Targeting Antiviral (HTA)-Strategien haben viele Vorteile bei der Bekämpfung eines breiten Spektrums von Viren im Vergleich zu direkt wirkenden antiviralen Medikamenten. Dazu gehören das Blockieren der viralen Replikation und das gleichzeitige Überwinden des Potenzials der viralen Mutagenese.

Konzept Die Suche nach optimalen HTA-Strategien ermöglichte es den Forschern, ein entscheidendes Enzym namens humane Dihydroorotat-Dehydrogenase (DHODH) zu identifizieren, das die Pyrimidinsynthese begrenzt. Dies ist ein lebenswichtiger Stoffwechselprozess, der von Viren zur Replikation genutzt wird.

In präklinischen Modellen der Zell- und Tierinfektion durch SARS-CoV-2 zeigten die DHODH-Inhibitoren mehrere Wirkungen, darunter die Abschwächung der viralen Genomreplikation, die Unterdrückung der Entzündungsreaktion und die Freisetzung von entzündungsfördernden Zytokinen und Chemokinen. Diese Medikamente boten auch Schutz vor Mortalität bei Mäusen, wenn sie in späteren Stadien der Infektion verabreicht wurden, wenn direkt wirkende Virostatika keinen Überlebensvorteil boten. Die Hypothese ist, dass DHODH-Hemmer bei der Behandlung der COVID-19-Krankheit sogar im fortgeschrittenen Stadium im Vergleich zu den Medikamenten mit entweder eigenständigen antiviralen oder entzündungshemmenden Eigenschaften einen Vorteil haben könnten.

Zu diesem Zweck haben Mitarbeiter in China eine Pilotstudie an COVID-19-Patienten in Wuhan, dem Epizentrum des COVID-19-Ausbruchs in China, mit mäßigen klinischen Symptomen durchgeführt. Diese Studie hat die Machbarkeit mit einem günstigen klinischen Ergebnis und einem guten Sicherheitsprofil innerhalb des Leflunomid-Behandlungsarms gezeigt. Patienten, die Leflunomid erhielten, hatten eine kürzere klinische Erholungszeit und eine Verringerung der klinischen entzündlichen Biomarker, ohne dass Nebenwirkungen beobachtet wurden.

Leflunomid Dies ist ein Immunsuppressivum, dessen Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis gut etabliert ist. Bei 76.000 mit Leflunomid behandelten Patienten traten 16 potenzielle Fälle von Panzytopenie und 9 Fälle von schwerwiegenden Hautreaktionen auf. Es hat wenige GI-Nebenwirkungen, einschließlich Störungen der Leberfunktion, die mit einer Langzeitanwendung verbunden sind.

Die empfohlene Dosierung von Leflunomid bei COVID-19 ist eine Aufsättigungsdosis von 100 mg/Tag für 3 Tage, gefolgt von 10–20 mg einmal täglich, abhängig von der Leberfunktion (Patienten mit ALT/AST-Werten über den oberen Referenzgrenzen (ULN). Bereich wird 10 mg statt 20 mg haben). Dieses Regime wird routinemäßig bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis angewendet und bietet eine wirksame Blutkonzentration und wenige Nebenwirkungen.

Leflunomid hemmt nicht nur die virale Genomreplikation von SARS-CoV-2, sondern unterdrückt auch die Freisetzung von entzündungsfördernden Zytokinen und Chemokinen, was auf seinen potenziellen Vorteil bei der Behandlung der SARS-CoV-2-induzierten COVID-19-Erkrankung im Vergleich zu den Arzneimitteln mit eigenständigem Antibiotikum hindeutet -virale oder entzündungshemmende Eigenschaften.

Sich schnell replizierende Viren verlassen sich auf die De-novo-Pyrimidine-Biosynthese, um genügend Pyrimidine für die Genomreplikation zu erwerben. Durch die Hemmung des Wirtsziels DHODH kann Leflunomid die De-novo-Pyrimidinbiosynthese blockieren, indem es den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt für den Replikationsprozess der viralen Nukleinsäure (DNA und RNA) hemmt. Die In-vitro-Daten haben gezeigt, dass es gegen ein breites Spektrum von Viren wirksam ist.

Ziele und Ergebnismessungen/ Endpunkte Das Hauptziel der Studie ist die Bewertung der klinischen Wirksamkeit und Sicherheit einer 10-tägigen oralen Behandlung mit Leflunomid, beginnend innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der mittelschweren bis kritischen Krankheitssymptome bei Patienten mit bestätigter COVID-19-Infektion.

Darüber hinaus wird die Studie die Auswirkungen von Leflunomid auf Folgendes bewerten:

1. die Rate der viralen Clearance
2. das Ausmaß der Lungenschädigung, basierend auf der CT-Bildgebung und der Notwendigkeit einer invasiven/nicht-invasiven Beatmung und Atemunterstützung.
3. Myokard-, Nieren- und Leberfunktion basierend auf der Notwendigkeit einer inotropen/vasoaktiven und mechanischen Unterstützung und einer Nierenersatztherapie.
4. Bewertung von Atemwegs-, Myokard- und Nierenverletzungen, bewertet anhand standardisierter physiologischer und Biomarker-Kriterien, einschließlich neu auftretender molekularer und entzündlicher Spuren der COVID-19-Krankheit. Basierend auf den gemessenen Variablen werden Modelle zur Vorhersage der Schwere der Krankheit sowie der klinischen Ergebnisse erstellt.

Studiendesign Das „Master Protocol“ der Weltgesundheitsorganisation (WHO), d. h. der R&D-Blueprint Therapeutic Trial Synopsis for COVID-19, wurde bei der Gestaltung der Studie berücksichtigt. Dies wird in der Art und Weise veranschaulicht, wie die Studie durchgeführt wird, d. h. i) unter Verwendung eines zweistufigen Ansatzes mit einer Pilotphase vor einer Hauptstudie, ii) Zielpopulation, ii) Eignung der Teilnehmer, iv) primären und sekundären Ergebnissen/Endpunkten und v) der Studienbewertungen, die erforderlich sind, um die Ziele der Sicherstellung des klinischen Nutzens und der Patientensicherheit der neuen untersuchten Therapie zu erreichen.

Die Anzahl der durchgeführten Patientenbesuche und -bewertungen wird auf ein Minimum beschränkt, reicht jedoch aus, um sowohl das unmittelbare als auch das langfristige Risiko für die öffentliche Gesundheit anzugehen. Dabei werden gängige Standardarbeitsanweisungen, Good Clinical Practice (GCP), nationale und internationale Regularien für klinische Studien berücksichtigt.

DEFEAT-COVID ist ein standortübergreifendes, internationales, interventionelles, pragmatisches, paralleles Gruppendesign, offenes, randomisiertes CTIMP mit einer Pilotphase, die es uns ermöglicht, Verfahren und Bewertungen bei Bedarf anzupassen.

Studienumfeld Die Studie wird hauptsächlich in Einrichtungen der sekundären und tertiären Gesundheitsversorgung in England und Indien durchgeführt. In jedem lokalen klinischen Zentrum (LCC) ist der Hauptprüfarzt (P)I für die Studienaktivitäten verantwortlich, aber ein Großteil der Arbeit wird von medizinischem Personal durchgeführt, das Patienten mit COVID-19 innerhalb des Krankenhauses versorgt, und von Krankenhauskrankenschwestern , Medizinstudenten und andere Mitarbeiter, wenn sie delegiert werden und über eine angemessene Ausbildung, Schulung und Erfahrung verfügen.

Die Landschaft der COVID-Infektion in London und anderen Regionen im Vereinigten Königreich wird überwacht. Weitere Standorte werden auf Empfehlung des Lenkungs- und des Studienverwaltungsausschusses eingeladen, sich an der Studie zu beteiligen, wobei die Entwicklung nationaler Hotspots, die zweite Welle der Pandemie usw. berücksichtigt werden.