Direcionando a biossíntese de novas pirimidinas por leflunomida para o tratamento da doença do vírus COVID-19 (DEFEAT-COVID)

A leflunomida é um potente inibidor da enzima DHODH e já está licenciada para tratar a artrite reumatóide. É importante ressaltar que esse medicamento possui propriedades antivirais e antiinflamatórias duplas, o que é vantajoso em pacientes infectados por COVID-19, pois os estágios mais progressivos da doença envolvem respostas aumentadas dos mecanismos inflamatórios do hospedeiro, levando a complicações graves e morte.

Com base no entendimento atual da patogênese da infecção por COVID-19 e seu espectro de manifestação clínica, é evidente que uma proporção significativa dos infectados desenvolve pneumonia, resposta inflamatória sistêmica e complicações cardiovasculares com alta morbimortalidade. A progressão de sintomas leves iniciais (geralmente febre, fadiga e tosse) para pneumonia grave que requer suporte de oxigênio ou ventilação mecânica geralmente leva uma a duas semanas após o início dos sintomas. Acredita-se que a progressão que leva a essa deterioração esteja relacionada à cinética da replicação viral, culminando em um aumento exagerado na liberação de mediadores inflamatórios, chamada "tempestade de citocinas".

As estratégias antivirais de direcionamento ao hospedeiro (HTA) têm muitas vantagens para combater um amplo espectro de vírus em comparação com os medicamentos antivirais de ação direta. Estes incluem bloquear a replicação viral e superar o potencial de mutagênese viral simultaneamente.

Conceito A busca por estratégias ideais de HTA permitiu que os investigadores identificassem uma enzima crucial chamada diidroorotato desidrogenase humana (DHODH) que limita a síntese de pirimidina. Este é um processo metabólico vital utilizado pelos vírus para replicação.

Em modelos pré-clínicos de infecção celular e animal por SARS-CoV-2, os inibidores de DHODH exibiram múltiplas ações, incluindo atenuação da replicação do genoma viral, supressão da reação inflamatória e liberação de citocinas e quimiocinas pró-inflamatórias. Esses medicamentos também ofereceram proteção contra a mortalidade em camundongos quando administrados em estágios posteriores da infecção, quando os antivirais de ação direta não ofereciam nenhum benefício de sobrevivência. A hipótese é que os inibidores de DHODH podem ter vantagem no tratamento da doença de COVID-19, mesmo em seu estágio avançado, em comparação com os medicamentos com propriedades antivirais ou antiinflamatórias autônomas.

Para tanto, colaboradores na China realizaram um estudo piloto em pacientes com COVID-19 em Wuhan, o epicentro do surto de COVID-19 na China, com sintomas clínicos moderados. Este estudo demonstrou viabilidade com um resultado clínico favorável e bom perfil de segurança no braço de tratamento com leflunomida. Os pacientes que receberam leflunomida tiveram um tempo de recuperação clínica mais curto e uma redução nos biomarcadores inflamatórios clínicos sem efeitos colaterais observados.

Leflunomida É um agente imunossupressor cujos perfis de eficácia e segurança estão bem estabelecidos no tratamento da artrite reumatoide. Em 76.000 pacientes tratados com leflunomida, houve 16 casos potenciais de pancitopenia e 9 casos de reações cutâneas graves. Tem poucos efeitos colaterais gastrointestinais, incluindo distúrbios da função hepática, associados ao uso prolongado.

A dosagem recomendada de leflunomida no COVID-19 é uma dose de ataque de 100 mg/dia por 3 dias, seguida de 10-20 mg uma vez ao dia, dependendo das funções hepáticas (pacientes com níveis de ALT/AST acima dos limites superiores do normal (LSN) de referência intervalo terá 10 mg em vez de 20 mg). Este regime é rotineiramente utilizado no tratamento da artrite reumatoide, proporcionando concentração sanguínea eficaz e poucas reações adversas.

A leflunomida não apenas inibe a replicação do genoma viral do SARS-CoV-2, mas também suprime a liberação de citocinas e quimiocinas pró-inflamatórias, sugerindo sua vantagem potencial no tratamento da doença de COVID-19 induzida por SARS-CoV-2 em comparação com os medicamentos com antiinflamatórios autônomos. -propriedades virais ou anti-inflamatórias.

Os vírus de replicação rápida dependem da biossíntese de pirimidinas de novo para adquirir pirimidinas suficientes para a replicação do genoma. Ao inibir a DHODH alvo do hospedeiro, a leflunomida pode bloquear a biossíntese de pirimidina de novo, inibindo a etapa limitante da velocidade do processo de replicação do ácido nucleico viral (DNA e RNA). Os dados in vitro mostraram que é eficaz contra um amplo espectro de vírus.

Objetivos e medidas de desfecho/pontos finais O objetivo principal do estudo é avaliar a eficácia clínica e a segurança do tratamento oral com leflunomida por 10 dias, começando em 2 semanas após o início dos sintomas moderados a críticos da doença em pacientes com infecção confirmada por COVID-19.

Além disso, o estudo avaliará o impacto da leflunomida em:

1. a taxa de depuração viral
2. a extensão da lesão pulmonar, com base na imagem de TC e na necessidade de ventilação invasiva/não invasiva e suporte respiratório.
3. função miocárdica, renal e hepática com base na necessidade de suporte inotrópico/vasoativo e mecânico e terapia renal substitutiva.
4. avaliação de lesões respiratórias, miocárdicas e renais avaliadas por critérios fisiológicos e de biomarcadores padronizados, incluindo pegadas moleculares e inflamatórias emergentes da doença de COVID-19 Com base nas variáveis ​​medidas, serão construídos modelos para prever a gravidade da doença, bem como os resultados clínicos.

Desenho do ensaio O "protocolo mestre" da Organização Mundial da Saúde (OMS), ou seja, a sinopse do ensaio terapêutico do projeto de P&D para COVID-19 foi levado em consideração ao projetar o ensaio. Isso é ilustrado em como o estudo é conduzido, ou seja, i) usando uma abordagem de 2 estágios de inclusão de uma fase piloto antes de um estudo principal, ii) população-alvo, ii) elegibilidade do participante, iv) resultados/pontos finais primários e secundários e v) o avaliações de julgamento necessárias para atender aos objetivos de garantir o benefício clínico e a segurança do paciente da nova terapia que está sendo investigada.

O número de visitas e avaliações de pacientes realizadas é mínimo, mas suficiente para abordar o risco imediato e de longo prazo para a saúde pública. Isso leva em consideração os procedimentos operacionais padrão convencionais, Boas Práticas Clínicas (GCP), regulamentos de ensaios clínicos nacionais e internacionais.

O DEFEAT-COVID é um CTIMP randomizado multi-site, internacional, intervencionista, pragmático, de grupo paralelo, aberto, com uma fase piloto que nos permitirá adaptar procedimentos e avaliações, se necessário.

Cenário do estudo O estudo é conduzido principalmente em ambientes de saúde secundários e terciários na Inglaterra e na Índia. Em cada centro clínico local (LCC), o investigador principal (P)I será responsável pelas atividades do estudo, mas grande parte do trabalho será realizado pela equipe médica que presta atendimento a pacientes com COVID-19 dentro do hospital e por enfermeiras de pesquisa do hospital , estudantes de medicina e outros funcionários quando delegados e com educação, treinamento e experiência apropriados.

O cenário da infecção por COVID em Londres e outras regiões do Reino Unido está sendo monitorado. Sites adicionais serão convidados a contribuir para o estudo mediante recomendação dos Comitês de Direção e Gerenciamento do Estudo, levando em consideração o desenvolvimento de pontos críticos nacionais, segunda onda da pandemia, etc.