Dirigida a la biosíntesis de pirimidina de novo por leflunomida para el tratamiento de la enfermedad por el virus COVID-19 (DEFEAT-COVID)

La leflunomida es un potente inhibidor de la enzima DHODH y ya cuenta con autorización para tratar la artritis reumatoide. Es importante destacar que este medicamento tiene propiedades antivirales y antiinflamatorias duales, lo que es ventajoso en pacientes infectados con COVID-19, ya que las etapas más progresivas de la enfermedad implican respuestas aumentadas de los mecanismos inflamatorios del huésped que conducen a complicaciones graves y muerte.

Con base en la comprensión actual de la patogénesis de la infección por COVID-19 y su espectro de manifestación clínica, es evidente que una proporción significativa de los infectados desarrollan neumonía, respuesta inflamatoria sistémica y complicaciones cardiovasculares con alta morbilidad y mortalidad. La progresión de los síntomas leves iniciales (por lo general, fiebre, fatiga y tos) a una neumonía grave que requiere soporte de oxígeno o ventilación mecánica a menudo toma de una a dos semanas después del inicio de los síntomas. Se cree que la progresión que conduce a tal deterioro está relacionada con la cinética de la replicación viral que culmina en un aumento exagerado en la liberación de mediadores inflamatorios, llamado "tormenta de citoquinas".

Las estrategias antivirales dirigidas al huésped (HTA) tienen muchas ventajas para luchar contra un amplio espectro de virus en comparación con los medicamentos antivirales de acción directa. Estos incluyen bloquear la replicación viral y superar el potencial de mutagénesis viral simultáneamente.

Concepto La búsqueda de estrategias óptimas de HTA permitió a los investigadores identificar una enzima crucial llamada dihidroorotato deshidrogenasa humana (DHODH) que limita la síntesis de pirimidina. Este es un proceso metabólico vital utilizado por los virus para la replicación.

En modelos preclínicos de infección celular y animal por SARS-CoV-2, los inhibidores de DHODH exhibieron múltiples acciones, incluida la atenuación de la replicación del genoma viral, la supresión de la reacción inflamatoria y la liberación de citocinas y quimiocinas proinflamatorias. Estos medicamentos también ofrecieron protección contra la mortalidad en ratones cuando se administraron en etapas posteriores de la infección cuando los antivirales de acción directa no ofrecieron beneficios de supervivencia. La hipótesis es que los inhibidores de DHODH pueden tener la ventaja en el tratamiento de la enfermedad COVID-19 incluso en su etapa avanzada en comparación con los medicamentos con propiedades antivirales o antiinflamatorias independientes.

Para ello, colaboradores en China han realizado un estudio piloto en pacientes con COVID-19 en Wuhan, el epicentro del brote de COVID-19 en China, con síntomas clínicos moderados. Este estudio ha demostrado la viabilidad con un resultado clínico favorable y un buen perfil de seguridad dentro del grupo de tratamiento con leflunomida. Los pacientes que recibieron leflunomida tuvieron un tiempo de recuperación clínica más breve y una reducción de los biomarcadores inflamatorios clínicos sin que se observaran efectos secundarios.

Leflunomida Este es un agente inmunosupresor cuyos perfiles de eficacia y seguridad están bien establecidos en el tratamiento de la artritis reumatoide. En 76 000 pacientes tratados con leflunomida hubo 16 casos potenciales de pancitopenia y 9 casos de reacciones cutáneas graves. Tiene pocos efectos secundarios gastrointestinales, incluido el trastorno de la función hepática, asociado con el uso a largo plazo.

La dosis recomendada de leflunomida en COVID-19 es una dosis de carga de 100 mg/día durante 3 días, seguida de 10-20 mg una vez al día dependiendo de las funciones hepáticas (pacientes con niveles de ALT/AST por encima de los límites superiores de referencia normal (LSN)). rango tendrá 10 mg en lugar de 20 mg). Este régimen se usa de forma rutinaria en el tratamiento de la artritis reumatoide proporcionando una concentración sanguínea eficaz y pocas reacciones adversas.

La leflunomida no solo inhibe la replicación del genoma viral del SARS-CoV-2, sino que también suprime la liberación de citocinas y quimiocinas proinflamatorias, lo que sugiere su posible ventaja en el tratamiento de la enfermedad por COVID-19 inducida por el SARS-CoV-2 en comparación con los fármacos con antiinflamatoria independiente. -Propiedades virales o antiinflamatorias.

Los virus que se replican rápidamente dependen de la biosíntesis de pirimidinas de novo para adquirir suficientes pirimidinas para la replicación del genoma. Al inhibir el DHODH objetivo del huésped, la leflunomida puede bloquear la biosíntesis de pirimidina de novo al inhibir el paso limitante de la velocidad para el proceso de replicación del ácido nucleico viral (ADN y ARN). Los datos in vitro han demostrado que es eficaz contra un amplio espectro de virus.

Objetivos y medidas de resultado/criterios de valoración El objetivo principal del ensayo es evaluar la eficacia clínica y la seguridad del tratamiento con leflunomida oral durante 10 días que comienza dentro de las 2 semanas posteriores al inicio de los síntomas de la enfermedad moderada a crítica en pacientes con infección confirmada por COVID-19.

Además, el estudio evaluará el impacto de la leflunomida en:

1. la tasa de aclaramiento viral
2. la extensión de la lesión pulmonar, basada en imágenes de TC y en la necesidad de asistencia respiratoria y ventilación invasiva/no invasiva.
3. función miocárdica, renal y hepática en función de la necesidad de soporte inotrópico/vasoactivo y mecánico y terapia de reemplazo renal.
4. evaluación de la lesión respiratoria, miocárdica y renal evaluada mediante criterios fisiológicos y de biomarcadores estandarizados, incluidas las huellas moleculares e inflamatorias emergentes de la enfermedad COVID-19. Con base en las variables medidas, se construirán modelos para predecir la gravedad de la enfermedad y los resultados clínicos.

Diseño del ensayo El "protocolo maestro" de la Organización Mundial de la Salud (OMS), es decir, la sinopsis del ensayo terapéutico del plan de I+D para COVID-19, se tuvo en cuenta al diseñar el ensayo. Esto se ilustra en cómo se lleva a cabo el ensayo, es decir, i) utilizando un enfoque de 2 etapas que incluye una fase piloto antes de un ensayo principal, ii) población objetivo, ii) elegibilidad de los participantes, iv) criterios de valoración/resultados primarios y secundarios, y v) el evaluaciones de ensayos necesarias para cumplir con los objetivos de garantizar el beneficio clínico y la seguridad del paciente de la nueva terapia que se está investigando.

La cantidad de visitas de pacientes y las evaluaciones realizadas se mantienen al mínimo, pero son suficientes para abordar el riesgo inmediato y a largo plazo para la salud pública. Esto tiene en cuenta los procedimientos operativos estándar convencionales, las Buenas Prácticas Clínicas (GCP) y las reglamentaciones de ensayos clínicos nacionales e internacionales.

DEFEAT-COVID es un CTIMP aleatorio, multisitio, internacional, intervencionista, pragmático, de diseño de grupos paralelos, de etiqueta abierta con una fase piloto que nos permitirá adaptar los procedimientos y las evaluaciones si es necesario.

Ámbito del ensayo El estudio se lleva a cabo principalmente en entornos de atención médica secundaria y terciaria en Inglaterra e India. En cada centro clínico local (LCC), el investigador principal (P)I será responsable de las actividades del ensayo, pero gran parte del trabajo lo llevará a cabo el personal médico que brinda atención a los pacientes con COVID-19 dentro del hospital y las enfermeras de investigación del hospital. , estudiantes de medicina y otro personal cuando sea delegado y con la educación, capacitación y experiencia adecuadas.

Se está monitoreando el panorama de la infección por COVID en Londres y otras regiones del Reino Unido. Se invitará a sitios adicionales a contribuir al ensayo por recomendación de los Comités Directivo y de Gestión del Ensayo teniendo en cuenta el desarrollo de puntos críticos nacionales, la segunda ola de la pandemia, etc.