Targeting de Novo Pyrimidine Biosynthesis by Leflunomide til behandling af COVID-19 virussygdom (DEFEAT-COVID)

Leflunomid er en potent hæmmer af enzymet DHODH og er allerede godkendt til behandling af leddegigt. Det er vigtigt, at dette lægemiddel har dobbelte antivirale og antiinflammatoriske egenskaber, hvilket er fordelagtigt hos COVID-19-inficerede patienter, da mere progressive stadier af sygdommen involverer øgede reaktioner fra værtens inflammatoriske mekanismer, der fører til alvorlige komplikationer og død.

Baseret på den nuværende forståelse af patogenesen af ​​COVID-19-infektion og dens spektrum af kliniske manifestationer er det tydeligt, at en betydelig del af de inficerede udvikler lungebetændelse, systemisk inflammatorisk respons og kardiovaskulære komplikationer med høj morbiditet og dødelighed. Progressionen fra indledende milde symptomer (normalt feber, træthed og hoste) til svær lungebetændelse, der kræver iltstøtte eller mekanisk ventilation, tager ofte en til to uger efter symptomernes begyndelse. Progressionen, der fører til en sådan forringelse, menes at være relateret til kinetikken af ​​viral replikation, der kulminerer i en overdreven stigning i inflammatorisk mediatorfrigivelse, kaldet "cytokinstorm".

Host-targeting antivirale (HTA) strategier har mange fordele til at bekæmpe et bredt spektrum af vira sammenlignet med direkte virkende antivirale lægemidler. Disse inkluderer blokering af viral replikation og overvindelse af potentialet for viral mutagenese samtidigt.

Koncept Jagten på optimale MTV-strategier gjorde det muligt for efterforskerne at identificere et afgørende enzym kaldet human dihydroorotate dehydrogenase (DHODH), der begrænser pyrimidinsyntesen. Dette er en vital metabolisk proces, der bruges af vira til replikation.

I prækliniske modeller for celle- og dyreinfektion med SARS-CoV-2 udviste DHODH-hæmmerne flere virkninger, herunder svækkelse af viral genomreplikation, undertrykkelse af den inflammatoriske reaktion og frigivelse af pro-inflammatoriske cytokiner og kemokin. Disse lægemidler tilbød også beskyttelse mod dødelighed hos mus, når de blev administreret på senere stadier af infektion, når direkte virkende antivirale midler ikke gav nogen overlevelsesfordel. Hypotesen er, at DHODH-hæmmere kan have fordelen ved behandling af COVID-19 sygdom selv på dets fremskredne stadie sammenlignet med lægemidler med enten selvstændige antivirale eller antiinflammatoriske egenskaber.

Til dette formål har samarbejdspartnere i Kina udført et pilotstudie i COVID-19-patienter i Wuhan, epicentret for Kinas COVID-19-udbrud, med moderate kliniske symptomer. Denne undersøgelse har vist gennemførlighed med et gunstigt klinisk resultat og en god sikkerhedsprofil inden for leflunomidbehandlingsarmen. Patienter, der fik leflunomid, havde en kortere klinisk restitutionstid og en reduktion i kliniske inflammatoriske biomarkører uden observerede bivirkninger.

Leflunomid Dette er et immunsuppressivt middel, hvis effektivitet og sikkerhedsprofiler er veletablerede ved behandling af reumatoid arthritis. Hos 76 000 patienter behandlet med leflunomid var der 16 potentielle tilfælde af pancytopeni og 9 tilfælde af alvorlige hudreaktioner. Det har få GI-bivirkninger, herunder forstyrrelse af leverfunktionen, forbundet med langvarig brug.

Den anbefalede dosis af leflunomid til COVID-19 er en startdosis på 100 mg/dag i 3 dage, efterfulgt af 10-20 mg én gang dagligt afhængigt af leverfunktioner (patienter med ALAT/AST-niveauer over øvre grænser for normal (ULN) reference rækkevidde vil have 10 mg i stedet for 20 mg). Denne kur bruges rutinemæssigt til behandling af leddegigt, hvilket giver effektiv blodkoncentration og få bivirkninger.

Leflunomid hæmmer ikke kun SARS-CoV-2 virusgenomreplikation, men undertrykker også frigivelsen af ​​pro-inflammatoriske cytokiner og kemokiner, hvilket tyder på dets potentielle fordel ved behandling af den SARS-CoV-2-inducerede COVID-19 sygdom sammenlignet med lægemidlerne med selvstændige antistoffer. -virale eller anti-inflammatoriske egenskaber.

Hurtigt replikerende vira er afhængige af de novo pyrimidinbiosyntesen for at erhverve tilstrækkelige pyrimidiner til genomreplikation. Ved at hæmme værtsmål DHODH kan leflunomid blokere de novo pyrimidinbiosyntesen ved at hæmme det hastighedsbegrænsende trin for den virale nukleinsyre (DNA og RNA) replikationsprocessen. In vitro-dataene har vist, at det er effektivt mod et bredt spektrum af vira.

Mål og resultatmål/endepunkter Hovedforsøgets formål er at evaluere den kliniske effekt og sikkerhed af 10 dages oral leflunomidbehandling, der starter inden for 2 uger efter moderat til kritisk sygdomssymptomer hos patienter med bekræftet COVID-19-infektion.

Derudover vil undersøgelsen evaluere virkningen af ​​leflunomid på:

1. hastigheden af ​​viral clearance
2. omfanget af lungeskade, baseret på CT-billeddannelse og på behovet for invasiv/non-invasiv ventilation og respirationsstøtte.
3. myokardie-, nyre- og leverfunktion baseret på behovet for inotrop/vasoaktiv og mekanisk støtte og nyreudskiftningsterapi.
4. vurdering af åndedræts-, myokardie- og nyreskade vurderet ud fra standardiserede fysiologiske og biomarkørkriterier, herunder nye molekylære og inflammatoriske fodspor af COVID-19 sygdom. Baseret på de målte variabler vil der blive bygget modeller til at forudsige sygdommens sværhedsgrad samt kliniske resultater.

Forsøgsdesign Verdenssundhedsorganisationens (WHO) "masterprotokol", dvs. R&D-planen Therapeutic Trial Synopsis for COVID-19, blev taget i betragtning ved udformningen af ​​forsøget. Dette er illustreret i, hvordan forsøget udføres, dvs. i) ved hjælp af en 2-trins tilgang med at inkludere en pilotfase før et hovedforsøg, ii) målgruppe, ii) deltagerberettigelse, iv) primære og sekundære resultater/endepunkter, og v) forsøgsvurderinger, der er nødvendige for at opfylde målene om at sikre klinisk fordel og patientsikkerhed ved den nye behandling, der undersøges.

Antallet af patientbesøg og -vurderinger er holdt på et minimum, men tilstrækkeligt til at imødegå både den umiddelbare og langsigtede risiko for folkesundheden. Dette tager højde for konventionelle standardoperationsprocedurer, Good Clinical Practice (GCP), nationale og internationale regler for kliniske forsøg.

DEFEAT-COVID er et multi-site, internationalt, interventionelt, pragmatisk, parallelt gruppedesign, open label, randomiseret CTIMP med en pilotfase, der vil give os mulighed for at tilpasse procedurer og vurderinger, hvis det er nødvendigt.

Forsøgsmiljø Undersøgelsen udføres primært i sekundære og tertiære sundhedsmiljøer i England og Indien. På hvert lokalt klinisk center (LCC) vil den primære investigator (P)I være ansvarlig for forsøgsaktiviteter, men meget af arbejdet vil blive udført af medicinsk personale, der yder pleje til patienter med COVID-19 på hospitalet og af hospitalsforskningssygeplejersker , medicinstuderende og andet personale, når delegeret og med passende uddannelse, træning og erfaring.

Landskabet af COVID-infektionen i London og andre regioner i Storbritannien overvåges. Yderligere websteder vil blive inviteret til at bidrage til forsøget efter anbefaling fra styrings- og forsøgsledelseskomitéerne under hensyntagen til udvikling af nationale hotspots, anden bølge af pandemien osv.