Targeting de Novo Pyrimidine Biosynthesis by Leflunomide for Treatment of COVID-19 Virus Disease (DEFEAT-COVID)

Leflunomid er en potent hemmer av enzymet DHODH og er allerede lisensiert for å behandle revmatoid artritt. Viktigere er at dette stoffet har doble antivirale og antiinflammatoriske egenskaper, noe som er fordelaktig hos COVID-19-infiserte pasienter, ettersom mer progressive stadier av sykdommen involverer forsterkede responser fra vertens inflammatoriske mekanismer som fører til alvorlige komplikasjoner og død.

Basert på den nåværende forståelsen av patogenesen til COVID-19-infeksjon og dens spekter av kliniske manifestasjoner, er det tydelig at en betydelig andel av de smittede utvikler lungebetennelse, systemisk inflammatorisk respons og kardiovaskulære komplikasjoner med høy sykelighet og dødelighet. Progresjonen fra initiale milde symptomer (vanligvis feber, tretthet og hoste) til alvorlig lungebetennelse som krever oksygenstøtte eller mekanisk ventilasjon, tar ofte en til to uker etter symptomdebut. Progresjonen som fører til en slik forverring antas å være relatert til kinetikken til viral replikasjon som kulminerte i en overdreven økning i frigjøring av inflammatorisk mediator, kalt "cytokinstorm".

Vertsmålrettede antivirale (HTA) strategier har mange fordeler for å bekjempe et bredt spekter av virus sammenlignet med direktevirkende antivirale legemidler. Disse inkluderer blokkering av viral replikasjon og å overvinne potensialet for viral mutagenese samtidig.

Konsept Jakten på optimale HTA-strategier gjorde det mulig for etterforskerne å identifisere et viktig enzym kalt human dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) som begrenser pyrimidinsyntesen. Dette er en viktig metabolsk prosess som brukes av virus for replikering.

I prekliniske modeller for celle- og dyreinfeksjon med SARS-CoV-2 viste DHODH-hemmere flere virkninger, inkludert demping av viral genomreplikasjon, undertrykkelse av den inflammatoriske reaksjonen og frigjøring av pro-inflammatoriske cytokiner og kjemokin. Disse legemidlene ga også beskyttelse mot dødelighet hos mus når de ble administrert på senere stadier av infeksjonen når direktevirkende antivirale midler ikke ga noen overlevelsesfordel. Hypotesen er at DHODH-hemmere kan ha fordelen ved behandling av COVID-19 sykdom selv på det avanserte stadiet sammenlignet med legemidler med enten frittstående antivirale eller antiinflammatoriske egenskaper.

For dette formål har samarbeidspartnere i Kina utført en pilotstudie på COVID-19-pasienter i Wuhan, episenteret for Kinas COVID-19-utbrudd, med moderate kliniske symptomer. Denne studien har vist gjennomførbarhet med et gunstig klinisk resultat og god sikkerhetsprofil innenfor leflunomidbehandlingsarmen. Pasienter som fikk leflunomid hadde en kortere klinisk restitusjonstid og en reduksjon i kliniske inflammatoriske biomarkører uten observert bivirkninger.

Leflunomid Dette er et immunsuppressivt middel hvis effekt og sikkerhetsprofil er godt etablert ved behandling av revmatoid artritt. Hos 76 000 pasienter behandlet med leflunomid var det 16 potensielle tilfeller av pancytopeni og 9 tilfeller av alvorlige hudreaksjoner. Det har få GI-bivirkninger, inkludert forstyrrelse i leverfunksjonen, assosiert med langvarig bruk.

Den anbefalte dosen av leflunomid ved COVID-19 er en startdose på 100 mg/dag i 3 dager, etterfulgt av 10-20 mg én gang daglig avhengig av leverfunksjoner (pasienter med ALAT/ASAT-nivåer over øvre normalgrense (ULN) referanse rekkevidde vil ha 10 mg i stedet for 20 mg). Dette regimet brukes rutinemessig i behandlingen av revmatoid artritt og gir effektiv blodkonsentrasjon og få bivirkninger.

Leflunomid hemmer ikke bare SARS-CoV-2 viral genomreplikasjon, men undertrykker også frigjøringen av pro-inflammatoriske cytokiner og kjemokiner, noe som antyder dets potensielle fordel ved behandling av den SARS-CoV-2-induserte COVID-19-sykdommen sammenlignet med legemidlene med frittstående anti -virale eller anti-inflammatoriske egenskaper.

Raskt replikerende virus er avhengige av de novo pyrimidinbiosyntesen for å skaffe tilstrekkelig pyrimidiner for genomreplikasjon. Ved å hemme vertsmålet DHODH, kan leflunomid blokkere de novo pyrimidinbiosyntesen ved å hemme det hastighetsbegrensende trinnet for replikasjonsprosessen for viral nukleinsyre (DNA og RNA). In vitro-dataene har vist at den er effektiv mot et bredt spekter av virus.

Mål og resultatmål/endepunkter Hovedforsøkets mål er å evaluere den kliniske effekten og sikkerheten til 10 dagers oral leflunomidbehandling som starter innen 2 uker etter at moderate til kritiske sykdomssymptomer har debutert hos pasienter med bekreftet COVID-19-infeksjon.

I tillegg vil studien evaluere virkningen av leflunomid på:

1. hastigheten på viral clearance
2. omfanget av lungeskade, basert på CT-avbildning og på behovet for invasiv/ikke-invasiv ventilasjon og respirasjonsstøtte.
3. myokard-, nyre- og leverfunksjon basert på behovet for inotrop/vasoaktiv og mekanisk støtte og nyreerstatningsterapi.
4. vurdering av åndedretts-, myokard- og nyreskader vurdert av standardiserte fysiologiske og biomarkørkriterier, inkludert nye molekylære og inflammatoriske fotavtrykk av COVID-19 sykdom. Basert på de målte variablene vil modeller for å forutsi alvorlighetsgraden av sykdommen så vel som kliniske utfall bli bygget.

Prøvedesign Verdens helseorganisasjons (WHO) "master protocol", dvs. FoU-planen Therapeutic Trial Synopsis for COVID-19, ble tatt i betraktning ved utformingen av studien. Dette er illustrert i hvordan forsøket gjennomføres, dvs. i) ved å bruke en 2-trinns tilnærming med å inkludere en pilotfase før en hovedforsøk, ii) målpopulasjon, ii) deltakerberettigelse, iv) primære og sekundære utfall/endepunkter, og v) utprøvingsvurderinger som er nødvendige for å oppfylle målene om å sikre klinisk nytte og pasientsikkerhet ved den nye behandlingen som undersøkes.

Antall pasientbesøk og vurderinger som gjennomføres holdes på et minimum, men tilstrekkelig til å håndtere både den umiddelbare og langsiktige risikoen for folkehelsen. Dette tar hensyn til konvensjonelle standard operasjonsprosedyrer, Good Clinical Practice (GCP), nasjonale og internasjonale forskrifter for kliniske utprøvinger.

DEFEAT-COVID er en multi-site, internasjonal, intervensjonell, pragmatisk, parallell gruppedesign, open label, randomisert CTIMP med en pilotfase som vil tillate oss å tilpasse prosedyrer og vurderinger om nødvendig.

Prøvesetting Studien er primært utført ved sekundære og tertiære helsetjenester i England og India. Ved hvert lokalt klinisk senter (LCC) vil hovedetterforskeren (P)I være ansvarlig for utprøvingsaktiviteter, men mye av arbeidet vil bli utført av medisinsk personell som gir omsorg til pasienter med COVID-19 på sykehuset og av sykehusforskningssykepleiere , medisinstudenter og andre ansatte når delegert og med passende utdanning, opplæring og erfaring.

Landskapet med COVID-infeksjonen i London og andre regioner i Storbritannia overvåkes. Ytterligere nettsteder vil bli invitert til å bidra til utprøvingen etter anbefaling fra styrings- og prøvekomitéene som tar hensyn til utviklingen av nasjonale hotspots, andre bølge av pandemien osv.