Celowanie w biosyntezę de novo pirymidyny przez leflunomid w leczeniu choroby wirusowej COVID-19 (DEFEAT-COVID)

Leflunomid jest silnym inhibitorem enzymu DHODH i jest już zarejestrowany do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów. Co ważne, lek ten ma podwójne właściwości przeciwwirusowe i przeciwzapalne, co jest korzystne u pacjentów zakażonych COVID-19, ponieważ bardziej postępujące stadia choroby obejmują zwiększone reakcje mechanizmów zapalnych gospodarza, co prowadzi do poważnych powikłań i śmierci.

Na podstawie obecnego stanu wiedzy na temat patogenezy zakażenia COVID-19 i spektrum jego objawów klinicznych oczywiste jest, że u znacznej części zakażonych rozwija się zapalenie płuc, ogólnoustrojowa odpowiedź zapalna oraz powikłania sercowo-naczyniowe o wysokiej zachorowalności i śmiertelności. Przejście od początkowych łagodnych objawów (zwykle gorączki, zmęczenia i kaszlu) do ciężkiego zapalenia płuc wymagającego wspomagania tlenem lub wentylacji mechanicznej często trwa od jednego do dwóch tygodni od wystąpienia objawów. Uważa się, że postęp prowadzący do takiego pogorszenia jest związany z kinetyką replikacji wirusa, której kulminacją jest przesadny wzrost uwalniania mediatora stanu zapalnego, zwany „burzą cytokin”.

Strategie antywirusowe (HTA) ukierunkowane na gospodarza mają wiele zalet w walce z szerokim spektrum wirusów w porównaniu z lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim. Obejmują one blokowanie replikacji wirusa i jednoczesne przezwyciężanie potencjału wirusowej mutagenezy.

Koncepcja Poszukiwanie optymalnych strategii HTA umożliwiło badaczom zidentyfikowanie kluczowego enzymu zwanego ludzką dehydrogenazą dihydroorotanową (DHODH), który ogranicza syntezę pirymidyny. Jest to ważny proces metaboliczny wykorzystywany przez wirusy do replikacji.

W przedklinicznych modelach zakażenia komórek i zwierząt przez SARS-CoV-2 inhibitory DHODH wykazywały wielorakie działanie, w tym tłumienie replikacji genomu wirusa, hamowanie reakcji zapalnej oraz uwalnianie prozapalnych cytokin i chemokin. Leki te zapewniały również ochronę przed śmiertelnością u myszy, gdy były podawane w późniejszych stadiach infekcji, kiedy bezpośrednio działające leki przeciwwirusowe nie zapewniały korzyści w zakresie przeżycia. Hipoteza jest taka, że ​​inhibitory DHODH mogą mieć przewagę w leczeniu choroby COVID-19 nawet w jej zaawansowanym stadium w porównaniu z lekami o samodzielnych właściwościach przeciwwirusowych lub przeciwzapalnych.

W tym celu współpracownicy w Chinach przeprowadzili badanie pilotażowe na pacjentach z COVID-19 w Wuhan, epicentrum chińskiej epidemii COVID-19, z umiarkowanymi objawami klinicznymi. Badanie to wykazało wykonalność z korzystnym wynikiem klinicznym i dobrym profilem bezpieczeństwa w grupie leczonej leflunomidem. Pacjenci otrzymujący leflunomid mieli krótszy czas powrotu do zdrowia i zmniejszenie klinicznych biomarkerów stanu zapalnego bez obserwowanych działań niepożądanych.

Leflunomid Jest to lek immunosupresyjny, którego skuteczność i profile bezpieczeństwa są dobrze znane w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów. U 76 000 pacjentów leczonych leflunomidem wystąpiło 16 potencjalnych przypadków pancytopenii i 9 przypadków ciężkich reakcji skórnych. Ma niewiele skutków ubocznych ze strony przewodu pokarmowego, w tym zaburzenia czynności wątroby, związane z długotrwałym stosowaniem.

Zalecana dawka leflunomidu w COVID-19 to dawka nasycająca 100 mg/dobę przez 3 dni, a następnie 10-20 mg raz na dobę w zależności od czynności wątroby (pacjenci z aktywnością AlAT/AspAT powyżej górnej granicy normy (GGN) zakres będzie miał 10 mg zamiast 20 mg). Ten schemat jest rutynowo stosowany w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, zapewniając skuteczne stężenie we krwi i niewiele działań niepożądanych.

Leflunomid nie tylko hamuje replikację genomu wirusa SARS-CoV-2, ale także hamuje uwalnianie prozapalnych cytokin i chemokin, co sugeruje jego potencjalną przewagę w leczeniu choroby COVID-19 wywołanej przez SARS-CoV-2 w porównaniu z lekami z samodzielnym antygenem - właściwości wirusowe lub przeciwzapalne.

Szybko replikujące się wirusy opierają się na biosyntezie pirymidyn de novo w celu uzyskania wystarczającej ilości pirymidyn do replikacji genomu. Hamując docelowy DHODH gospodarza, leflunomid może blokować de novo biosyntezę pirymidyny poprzez hamowanie etapu ograniczającego szybkość procesu replikacji wirusowego kwasu nukleinowego (DNA i RNA). Dane in vitro wykazały, że jest skuteczny przeciwko szerokiemu spektrum wirusów.

Cele i miary wyników/punkty końcowe Głównym celem badania jest ocena skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa 10-dniowego doustnego leczenia leflunomidem, rozpoczynającego się w ciągu 2 tygodni od wystąpienia umiarkowanych lub krytycznych objawów chorobowych u pacjentów z potwierdzonym zakażeniem COVID-19.

Dodatkowo w badaniu zostanie oceniony wpływ leflunomidu na:

1. szybkość usuwania wirusa
2. rozległość uszkodzenia płuc, na podstawie obrazowania TK oraz potrzeby inwazyjnej/nieinwazyjnej wentylacji i wspomagania oddychania.
3. funkcji mięśnia sercowego, nerek i wątroby w zależności od potrzeby wsparcia inotropowego/naczynioaktywnego i mechanicznego oraz terapii nerkozastępczej.
4. ocena uszkodzenia układu oddechowego, mięśnia sercowego i nerek oceniana za pomocą standardowych kryteriów fizjologicznych i biomarkerów, w tym pojawiających się śladów molekularnych i zapalnych choroby COVID-19 Na podstawie mierzonych zmiennych zostaną zbudowane modele do przewidywania ciężkości choroby, a także wyników klinicznych.

Projekt badania Przy projektowaniu badania wzięto pod uwagę „główny protokół” Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), tj. plan badawczo-rozwojowy Terapeutyczny opis badania dotyczącego COVID-19. Ilustruje to sposób prowadzenia badania, tj. i) zastosowanie podejścia dwuetapowego polegającego na włączeniu fazy pilotażowej przed badaniem głównym, ii) populacja docelowa, ii) kwalifikowalność uczestników, iv) pierwszorzędowe i drugorzędowe wyniki/punkty końcowe oraz v) oceny prób potrzebne do osiągnięcia celów związanych z zapewnieniem korzyści klinicznych i bezpieczeństwa pacjentów nowej badanej terapii.

Liczba wizyt pacjentów i przeprowadzanych ocen jest ograniczona do minimum, ale wystarczająca do uwzględnienia zarówno bezpośredniego, jak i długoterminowego ryzyka dla zdrowia publicznego. Uwzględnia to konwencjonalne standardowe procedury operacyjne, dobrą praktykę kliniczną (GCP), krajowe i międzynarodowe przepisy dotyczące badań klinicznych.

DEFEAT-COVID to wieloośrodkowy, międzynarodowy, interwencyjny, pragmatyczny projekt grup równoległych, otwarty, randomizowany CTIMP z fazą pilotażową, która pozwoli nam dostosować procedury i oceny w razie potrzeby.

Warunki próbne Badanie jest prowadzone głównie w placówkach opieki zdrowotnej średniego i wyższego stopnia w Anglii i Indiach. W każdym lokalnym ośrodku klinicznym (LCC) główny badacz (P)I będzie odpowiedzialny za działania badawcze, ale większość pracy będzie wykonywana przez personel medyczny zapewniający opiekę pacjentom z COVID-19 w szpitalu oraz przez szpitalne pielęgniarki badawcze , studentów medycyny i innego personelu, jeśli został oddelegowany, z odpowiednim wykształceniem, szkoleniem i doświadczeniem.

Monitorowany jest krajobraz infekcji COVID w Londynie i innych regionach Wielkiej Brytanii. Dodatkowe ośrodki zostaną zaproszone do udziału w badaniu na podstawie rekomendacji Komitetu Sterującego i Komitetu Zarządzającego Badaniem, biorąc pod uwagę rozwój krajowych hotspotów, drugą falę pandemii itp.