Ciblage de la biosynthèse de novo de la pyrimidine par le léflunomide pour le traitement de la maladie à virus COVID-19 (DEFEAT-COVID)

Le léflunomide est un puissant inhibiteur de l'enzyme DHODH et est déjà homologué pour traiter la polyarthrite rhumatoïde. Il est important de noter que ce médicament possède des propriétés antivirales et anti-inflammatoires doubles, ce qui est avantageux chez les patients infectés par le COVID-19, car les stades plus progressifs de la maladie impliquent des réponses accrues des mécanismes inflammatoires de l'hôte entraînant des complications graves et la mort.

Sur la base de la compréhension actuelle de la pathogenèse de l'infection au COVID-19 et de son spectre de manifestations cliniques, il est évident qu'une proportion importante des personnes infectées développent une pneumonie, une réponse inflammatoire systémique et des complications cardiovasculaires avec une morbidité et une mortalité élevées. La progression des symptômes initiaux légers (généralement fièvre, fatigue et toux) à une pneumonie grave nécessitant une assistance en oxygène ou une ventilation mécanique prend souvent une à deux semaines après l'apparition des symptômes. On pense que la progression conduisant à une telle détérioration est liée à la cinétique de la réplication virale aboutissant à une poussée exagérée de la libération de médiateurs inflammatoires, appelée "tempête de cytokines".

Les stratégies antivirales ciblant l'hôte (HTA) présentent de nombreux avantages pour lutter contre un large spectre de virus par rapport aux médicaments antiviraux à action directe. Il s'agit notamment de bloquer la réplication virale et de surmonter simultanément le potentiel de mutagenèse virale.

Concept La recherche de stratégies optimales d'HTA a permis aux chercheurs d'identifier une enzyme cruciale appelée dihydroorotate déshydrogénase humaine (DHODH) qui limite la synthèse de la pyrimidine. Il s'agit d'un processus métabolique vital utilisé par les virus pour la réplication.

Dans les modèles précliniques d'infection cellulaire et animale par le SRAS-CoV-2, les inhibiteurs de la DHODH ont présenté de multiples actions, notamment l'atténuation de la réplication du génome viral, la suppression de la réaction inflammatoire et la libération de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires. Ces médicaments offraient également une protection contre la mortalité chez les souris lorsqu'ils étaient administrés à des stades ultérieurs de l'infection lorsque les antiviraux à action directe n'offraient aucun avantage en termes de survie. L'hypothèse est que les inhibiteurs de la DHODH pourraient avoir l'avantage dans le traitement de la maladie COVID-19 même à son stade avancé par rapport aux médicaments dotés de propriétés antivirales ou anti-inflammatoires autonomes.

À cette fin, des collaborateurs en Chine ont mené une étude pilote sur des patients atteints de COVID-19 à Wuhan, l'épicentre de l'épidémie de COVID-19 en Chine, avec des symptômes cliniques modérés. Cette étude a démontré sa faisabilité avec un résultat clinique favorable et un bon profil de sécurité dans le bras de traitement par le léflunomide. Les patients recevant du léflunomide ont eu un temps de récupération clinique plus court et une réduction des biomarqueurs inflammatoires cliniques sans effets secondaires observés.

Léflunomide Il s'agit d'un agent immunosuppresseur dont les profils d'efficacité et de tolérance sont bien établis dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde. Chez 76 000 patients traités par le léflunomide, il y a eu 16 cas potentiels de pancytopénie et 9 cas de réactions cutanées graves. Il a peu d'effets secondaires gastro-intestinaux, y compris des troubles de la fonction hépatique, associés à une utilisation à long terme.

La posologie recommandée de léflunomide dans la COVID-19 est une dose de charge de 100 mg/jour pendant 3 jours, suivie de 10 à 20 mg une fois par jour en fonction de la fonction hépatique (patients dont les taux d'ALT/AST sont supérieurs aux limites supérieures de la référence normale (LSN) la gamme aura 10 mg au lieu de 20 mg). Ce régime est couramment utilisé dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde fournissant une concentration sanguine efficace et peu de réactions indésirables.

Le léflunomide inhibe non seulement la réplication du génome viral du SRAS-CoV-2, mais supprime également la libération de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires, ce qui suggère son avantage potentiel dans le traitement de la maladie COVID-19 induite par le SRAS-CoV-2 par rapport aux médicaments avec anti autonome -propriétés virales ou anti-inflammatoires.

Les virus à réplication rapide reposent sur la biosynthèse de novo des pyrimidines pour acquérir suffisamment de pyrimidines pour la réplication du génome. En inhibant la DHODH cible de l'hôte, le léflunomide peut bloquer la biosynthèse de novo de la pyrimidine en inhibant l'étape limitant la vitesse du processus de réplication de l'acide nucléique viral (ADN et ARN). Les données in vitro ont montré son efficacité contre un large spectre de virus.

Objectifs et critères de jugement/critères d'évaluation L'objectif principal de l'essai est d'évaluer l'efficacité clinique et l'innocuité d'un traitement oral de 10 jours avec du léflunomide commençant dans les 2 semaines suivant l'apparition des symptômes d'une maladie modérée à critique chez les patients dont l'infection au COVID-19 est confirmée.

De plus, l'étude évaluera l'impact du léflunomide sur :

1. le taux de clairance virale
2. l'étendue de la lésion pulmonaire, basée sur l'imagerie CT et sur la nécessité d'une ventilation invasive/non invasive et d'une assistance respiratoire.
3. fonction myocardique, rénale et hépatique en fonction de la nécessité d'un soutien inotrope/vasoactif et mécanique et d'une thérapie de remplacement rénal.
4. évaluation des lésions respiratoires, myocardiques et rénales évaluées par des critères physiologiques et biomarqueurs standardisés, y compris les empreintes moléculaires et inflammatoires émergentes de la maladie COVID-19 Sur la base des variables mesurées, des modèles pour prédire la gravité de la maladie ainsi que les résultats cliniques seront construits.

Conception de l'essai Le « protocole principal » de l'Organisation mondiale de la santé (OMS), c'est-à-dire le plan R&D Therapeutic Trial Synopsis for COVID-19, a été pris en compte lors de la conception de l'essai. Ceci est illustré dans la manière dont l'essai est mené, c'est-à-dire i) en utilisant une approche en 2 étapes consistant à inclure une phase pilote avant un essai principal, ii) la population cible, ii) l'éligibilité des participants, iv) les résultats/critères primaires et secondaires, et v) le évaluations d'essais nécessaires pour atteindre les objectifs d'assurer le bénéfice clinique et la sécurité des patients de la nouvelle thérapie à l'étude.

Le nombre de visites de patients et d'évaluations effectuées est réduit au minimum mais suffisant pour faire face aux risques immédiats et à long terme pour la santé publique. Cela prend en compte les procédures opératoires standard conventionnelles, les bonnes pratiques cliniques (BPC), les réglementations nationales et internationales sur les essais cliniques.

DEFEAT-COVID est un CTIMP multi-sites, international, interventionnel, pragmatique, en groupes parallèles, ouvert, randomisé avec une phase pilote qui nous permettra d'adapter les procédures et les évaluations si nécessaire.

Cadre de l'essai L'étude est principalement menée dans des établissements de soins de santé secondaires et tertiaires en Angleterre et en Inde. Dans chaque centre clinique local (LCC), l'investigateur principal (P)I sera responsable des activités d'essai, mais une grande partie du travail sera effectuée par le personnel médical fournissant des soins aux patients atteints de COVID-19 au sein de l'hôpital et par des infirmières de recherche hospitalière , étudiants en médecine et autres membres du personnel lorsqu'ils sont délégués et avec une éducation, une formation et une expérience appropriées.

Le paysage de l'infection COVID à Londres et dans d'autres régions du Royaume-Uni est surveillé. Des sites supplémentaires seront invités à contribuer à l'essai sur recommandation des comités de pilotage et de gestion des essais en tenant compte du développement des points chauds nationaux, de la deuxième vague de la pandémie, etc.