COVID-19ウイルス病の治療のためのレフルノミドによるデノボピリミジン生合成の標的化 (DEFEAT-COVID)

レフルノミドは酵素 DHODH の強力な阻害剤であり、すでに関節リウマチの治療薬として認可されています。 重要なことに、この薬には抗ウイルス性と抗炎症性の二重の特性があり、COVID-19 感染患者に有利です。病気のより進行した段階では、宿主の炎症メカニズムからの反応が増強され、深刻な合併症や死に至るからです。

COVID-19感染の病因とその臨床症状のスペクトルに関する現在の理解に基づいて、感染者のかなりの割合が肺炎、全身性炎症反応、および高い罹患率と死亡率を伴う心血管合併症を発症することは明らかです。 初期の軽度の症状 (通常は発熱、疲労、咳) から、酸素サポートまたは人工呼吸器を必要とする重度の肺炎に至るまでには、症状の発症後 1 ～ 2 週間かかることがよくあります。 このような悪化につながる進行は、「サイトカインストーム」と呼ばれる炎症性メディエーター放出の誇張されたサージで最高潮に達するウイルス複製の動力学に関連していると考えられています。

ホスト ターゲティング抗ウイルス (HTA) 戦略には、直接作用型抗ウイルス薬と比較して、広範囲のウイルスと戦うための多くの利点があります。 これらには、ウイルスの複製をブロックし、ウイルスの突然変異誘発の可能性を同時に克服することが含まれます。

コンセプト 最適な HTA 戦略の探求により、研究者はピリミジン合成を制限するヒト ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ (DHODH) と呼ばれる重要な酵素を特定することができました。 これは、ウイルスが複製のために利用する重要な代謝プロセスです。

SARS-CoV-2 による細胞および動物感染の前臨床モデルでは、DHODH 阻害剤は、ウイルスゲノム複製の減衰、炎症反応の抑制、炎症誘発性サイトカインおよびケモカインの放出を含む複数の作用を示しました。 これらの薬剤は、直接作用する抗ウイルス薬が生存に何の利益ももたらさない感染の後期段階で投与された場合、マウスの死亡に対する保護も提供しました。 仮説は、DHODH阻害剤は、スタンドアロンの抗ウイルスまたは抗炎症特性を持つ薬物と比較して、進行した段階であってもCOVID-19疾患の治療に利点がある可能性があるというものです.

この目的のために、中国の共同研究者は、中国の COVID-19 アウトブレイクの震源地である武漢で、中等度の臨床症状を示す COVID-19 患者を対象にパイロット研究を実施しました。 この研究は、レフルノミド治療群における良好な臨床転帰と良好な安全性プロファイルの実現可能性を実証しています。 レフルノミドを投与された患者は、臨床的回復時間が短くなり、臨床的炎症バイオマーカーが減少し、副作用は観察されませんでした.

レフルノミド これは免疫抑制剤であり、その有効性と安全性プロファイルは関節リウマチの治療において十分に確立されています。 レフルノミドで治療された 76,000 人の患者には、汎血球減少症の可能性のある 16 例と重篤な皮膚反応の 9 例がありました。 長期使用に伴う肝機能障害などの消化管副作用が少ない。

COVID-19 におけるレフルノミドの推奨用量は、1 日 100 mg を 3 日間の負荷用量とし、その後、肝機能に応じて 1 日 1 回 10 ～ 20 mg を投与します (ALT/AST レベルが正常値の上限 (ULN) を超える患者)。範囲は 20mg ではなく 10mg になります)。 このレジメンは、関節リウマチの治療に日常的に使用されており、効果的な血中濃度と副作用がほとんどありません。

レフルノミドは、SARS-CoV-2 ウイルスのゲノム複製を阻害するだけでなく、炎症誘発性サイトカインとケモカインの放出も抑制します。 -ウイルスまたは抗炎症特性。

急速に複製するウイルスは、de novo ピリミジン生合成に依存して、ゲノム複製に十分なピリミジンを獲得します。 ホスト ターゲット DHODH を阻害することにより、レフルノミドは、ウイルス核酸 (DNA および RNA) 複製プロセスの律速段階を阻害することにより、de novo ピリミジン生合成をブロックできます。 インビトロデータは、広範囲のウイルスに対して有効であることを示しています。

目的と結果の測定/エンドポイント 主な試験の目的は、COVID-19 感染が確認された患者における中等度から重篤な病気の症状の発症から 2 週間以内に開始する 10 日間の経口レフルノミド治療の臨床的有効性と安全性を評価することです。

さらに、この研究では、以下に対するレフルノミドの影響を評価します。

1. ウイルスクリアランス率
2. CT画像と侵襲的/非侵襲的換気および呼吸補助の必要性に基づく肺損傷の程度。
3. 変力作用/血管作動性および機械的サポートと腎代替療法の必要性に基づく、心筋、腎臓、および肝機能。
4. COVID-19疾患の新たな分子的および炎症的フットプリントを含む、標準化された生理学的およびバイオマーカー基準によって評価される呼吸器、心筋、および腎臓の損傷の評価 測定された変数モデルに基づいて、疾患の重症度と臨床転帰を予測するモデルが構築されます。

試験デザイン 世界保健機関 (WHO) の「マスター プロトコル」、つまり COVID-19 の R&D 青写真 治療試験の概要は、試験をデザインする際に考慮されました。 これは、治験の実施方法、すなわち、i) 本治験の前にパイロット段階を含む 2 段階のアプローチ、ii) 対象集団、ii) 参加者の適格性、iv) 主要および副次的な結果/エンドポイント、および v) 試験の実施方法に示されています。研究中の新しい治療法の臨床的利益と患者の安全性を確保するという目的を満たすために必要な試験評価。

患者の訪問と実施される評価の数は最小限に抑えられますが、公衆衛生に対する即時および長期のリスクの両方に対処するのに十分です。 これには、従来の標準操作手順、Good Clinical Practice (GCP)、国内および国際的な臨床試験規制が考慮されています。

DEFEAT-COVIDは、マルチサイト、国際的、介入的、実用的、並行グループデザイン、オープンラベル、無作為化CTIMPであり、必要に応じて手順と評価を適応させることができるパイロット段階があります.

試験環境 この研究は、主にイギリスとインドの二次および三次医療環境で実施されています。 各地域の臨床センター (LCC) では、治験責任医師 (P)I が治験活動を担当しますが、その作業の多くは、病院内で COVID-19 の患者にケアを提供する医療スタッフと病院の研究看護師によって行われます。 、医学生、および委任された場合のその他のスタッフは、適切な教育、訓練、および経験を持っています。

ロンドンおよび英国の他の地域でのCOVID感染の状況は監視されています。 全国的なホットスポットの開発、パンデミックの第 2 波などを考慮して、運営委員会および試験管理委員会による推奨に応じて、追加のサイトが試験に貢献するよう招待されます。