Leflunomidin novo-pyrimidiinibiosynteesin kohdistaminen COVID-19-virustaudin hoitoon (DEFEAT-COVID)

Leflunomidi on DHODH-entsyymin voimakas estäjä, ja sillä on jo lupa nivelreuman hoitoon. Tärkeää on, että tällä lääkkeellä on kaksi virustenvastaista ja anti-inflammatorista ominaisuutta, mikä on edullista COVID-19-tartunnan saaneille potilaille, koska taudin etenevämpiin vaiheisiin liittyy isännän tulehdusmekanismien lisääntynyt vaste, joka johtaa vakaviin komplikaatioihin ja kuolemaan.

COVID-19-infektion patogeneesin ja sen kliinisten ilmenemismuotojen nykyisen ymmärryksen perusteella on selvää, että merkittävälle osalle tartunnan saaneista kehittyy keuhkokuume, systeeminen tulehdusreaktio ja sydän- ja verisuonikomplikaatioita, joilla on korkea sairastuvuus ja kuolleisuus. Eteneminen aluksi lievistä oireista (yleensä kuume, väsymys ja yskä) vaikeaan keuhkokuumeeseen, joka vaatii happitukea tai koneellista ventilaatiota, kestää usein yhdestä kahteen viikkoa oireiden alkamisesta. Tällaiseen huononemiseen johtavan etenemisen uskotaan liittyvän viruksen replikaation kinetiikkaan, joka huipentuu liialliseen tulehdusvälittäjän vapautumiseen, jota kutsutaan "sytokiinimyrskyksi".

Host-targetting antiviral (HTA) -strategioilla on monia etuja taistella laajaa viruskirjoa vastaan ​​verrattuna suoraan vaikuttaviin viruslääkkeisiin. Näitä ovat viruksen replikaation estäminen ja viruksen mutageneesipotentiaalin voittaminen samanaikaisesti.

Konsepti Optimaalisten HTA-strategioiden etsiminen mahdollisti tutkijoiden tunnistamisen ratkaisevan tärkeän entsyymin nimeltä ihmisen dihydroorotaattidehydrogenaasi (DHODH), joka rajoittaa pyrimidiinin synteesiä. Tämä on elintärkeä aineenvaihduntaprosessi, jota virukset käyttävät replikaatioon.

SARS-CoV-2:n aiheuttaman solu- ja eläininfektion prekliinisissä malleissa DHODH-estäjät osoittivat useita vaikutuksia, mukaan lukien viruksen genomin replikaation heikkeneminen, tulehdusreaktion suppressio ja tulehdusta edistävien sytokiinien ja kemokiinin vapautuminen. Nämä lääkkeet tarjosivat myös suojan hiirten kuolleisuutta vastaan, kun niitä annettiin infektion myöhemmissä vaiheissa, kun suoravaikutteiset viruslääkkeet eivät tarjonneet eloonjäämishyötyä. Oletuksena on, että DHODH-estäjillä voi olla etu COVID-19-taudin hoidossa jopa sen edenneessä vaiheessa verrattuna lääkkeisiin, joilla on joko itsenäisiä antiviraalisia tai tulehdusta ehkäiseviä ominaisuuksia.

Tätä tarkoitusta varten kiinalaiset yhteistyökumppanit ovat tehneet pilottitutkimuksen COVID-19-potilailla Wuhanissa, Kiinan COVID-19-epidemian keskipisteessä ja joilla on kohtalaisia ​​kliinisiä oireita. Tämä tutkimus on osoittanut toteutettavuuden, sillä sen kliininen tulos on suotuisa ja turvallisuusprofiili hyvä leflunomidihoitoryhmässä. Leflunomidia saaneilla potilailla oli lyhyempi kliininen toipumisaika ja kliiniset tulehdukselliset biomarkkerit vähentyneet ilman sivuvaikutuksia.

Leflunomidi Tämä on immunosuppressiivista aine, jonka teho ja turvallisuusprofiilit ovat hyvin todistettuja nivelreuman hoidossa. 76 000 leflunomidilla hoidetusta potilaasta havaittiin 16 mahdollista pansytopeniatapausta ja 9 tapausta vakavia ihoreaktioita. Sillä on vähän GI-sivuvaikutuksia, mukaan lukien maksan toiminnan häiriintyminen, joka liittyy pitkäaikaiseen käyttöön.

Suositeltu leflunomidiannos COVID-19:ssä on kyllästysannos 100 mg/vrk 3 päivän ajan, jota seuraa 10-20 mg kerran vuorokaudessa maksan toiminnasta riippuen (potilaat, joiden ALT/AST-arvot ylittävät normaalin ylärajan (ULN) alueella on 10 mg 20 mg:n sijaan). Tätä hoito-ohjelmaa käytetään rutiininomaisesti nivelreuman hoidossa, mikä tarjoaa tehokkaan veren pitoisuuden ja vähän haittavaikutuksia.

Leflunomidi ei ainoastaan ​​estä SARS-CoV-2-viruksen genomin replikaatiota, vaan myös estää tulehdusta edistävien sytokiinien ja kemokiinien vapautumista, mikä viittaa sen mahdolliseen etuun SARS-CoV-2:n aiheuttaman COVID-19-taudin hoidossa verrattuna lääkkeisiin, joissa on erillinen anti- -viruksia tai tulehdusta ehkäiseviä ominaisuuksia.

Nopeasti replikoituvat virukset luottavat de novo pyrimidiinien biosynteesiin saadakseen riittävästi pyrimidiinejä genomin replikaatioon. Estämällä isännän kohde-DHODH:n leflunomidi voi estää de novo pyrimidiinin biosynteesin estämällä viruksen nukleiinihapon (DNA ja RNA) replikaatioprosessin nopeutta rajoittavaa vaihetta. In vitro -tiedot ovat osoittaneet sen olevan tehokas monenlaisia ​​viruksia vastaan.

Tavoitteet ja tulostoimenpiteet/päätepisteet Tutkimuksen päätavoitteena on arvioida 10 päivää suun kautta otettavan leflunomidihoidon kliinistä tehoa ja turvallisuutta, joka aloitetaan 2 viikon kuluessa kohtalaisten tai kriittisten sairauden oireiden alkamisesta potilailla, joilla on vahvistettu COVID-19-infektio.

Lisäksi tutkimuksessa arvioidaan leflunomidin vaikutusta:

1. viruksen poistumisnopeus
2. keuhkovaurion laajuus, joka perustuu TT-kuvaukseen ja invasiivisen/ei-invasiivisen ventilaation ja hengitystuen tarpeeseen.
3. sydänlihaksen, munuaisten ja maksan toiminta perustuu inotrooppisen/vasoaktiivisen ja mekaanisen tuen ja munuaiskorvaushoidon tarpeeseen.
4. hengitys-, sydän- ja munuaisvaurioiden arviointi standardoiduilla fysiologisilla ja biomarkkerikriteereillä, mukaan lukien COVID-19-taudin nousevat molekyyli- ja tulehdukselliset jalanjäljet. Mitattujen muuttujamallien perusteella rakennetaan sairauden vakavuus ja kliiniset tulokset.

Kokeen suunnittelu Maailman terveysjärjestön (WHO) "pääprotokolla" eli tutkimus- ja kehityssuunnitelma Therapeutic Trial Synopsis for COVID-19 otettiin huomioon koetta suunniteltaessa. Tämä on havainnollistettu siinä, miten koe suoritetaan, eli i) käyttämällä kaksivaiheista lähestymistapaa, jossa pilottivaihe sisältyy ennen päätutkimusta, ii) kohderyhmä, ii) osallistujien kelpoisuus, iv) primaariset ja toissijaiset tulokset / päätepisteet ja v) tutkimusarvioinnit, joita tarvitaan uuden tutkittavan hoidon kliinisen hyödyn ja potilasturvallisuuden varmistamiseen liittyvien tavoitteiden saavuttamiseksi.

Potilaskäyntien ja suoritettujen arviointien määrä pidetään mahdollisimman vähäisenä, mutta riittävänä, jotta voidaan käsitellä sekä välitöntä että pitkän aikavälin kansanterveyteen kohdistuvaa riskiä. Tässä otetaan huomioon tavanomaiset vakiotoimintamenettelyt, hyvä kliininen käytäntö (GCP), kansalliset ja kansainväliset kliinisiä kokeita koskevat määräykset.

DEFEAT-COVID on monitoimipaikkainen, kansainvälinen, interventio, pragmaattinen, rinnakkainen ryhmäsuunnittelu, avoin, satunnaistettu CTIMP, jossa on pilottivaihe, jonka avulla voimme tarvittaessa mukauttaa menettelyjä ja arviointeja.

Kokeiluympäristö Tutkimus suoritetaan ensisijaisesti toissijaisissa ja korkea-asteen terveydenhuollon tiloissa Englannissa ja Intiassa. Jokaisessa paikallisessa kliinisessä keskuksessa (LCC) päätutkija (P)I on vastuussa tutkimustoiminnasta, mutta suuren osan työstä tekee lääkintähenkilöstö, joka huolehtii COVID-19-potilaita sairaalassa, ja sairaalan tutkimussairaanhoitajat. , lääketieteen opiskelijoille ja muulle henkilökunnalle, kun ne on valtuutettu ja joilla on asianmukainen koulutus, koulutus ja kokemus.

COVID-tartunnan maisemia Lontoossa ja muilla Britannian alueilla seurataan. Muita sivustoja kutsutaan osallistumaan kokeiluun ohjaus- ja kokeilukomitean suosituksesta ottaen huomioon kansallisten hotspottien kehittyminen, pandemian toinen aalto jne.