전이성 거세 저항성 전립선암이 있는 남성의 치료법으로 경구용 테스토스테론 운데카노에이트 후 엔잘루타마이드의 안전성 및 효능

전이성 전립선암은 매년 약 30,000명의 미국인 남성의 생명을 앗아가는 매우 중요한 질병입니다. 안드로겐 박탈 요법(ADT)은 처음에는 매우 효과적이지만 모든 남성이 결국에는 거세 저항성 전립선암(CRPC)에 걸리기 때문에 치료 효과가 없습니다. 내성을 유발하는 주요 요인은 전립선암(PCa) 세포가 과발현, 유전자 증폭 및 리간드가 결여된 절단된 전사 활성 AR 변이체의 발현을 통해 안드로겐 수용체(AR) 활성을 상향 조절함으로써 만성 낮은 안드로겐 상태에 적응하는 능력입니다. 바인딩 도메인. AR을 통한 지속적인 신호 전달은 CRPC가 아비라테론 아세테이트 또는 엔잘루타마이드와 같은 2세대 항안드로겐에 의한 AR의 보다 강력한 억제에 민감하게 만듭니다. 그러나 이러한 치료법은 종종 AR 수준의 추가 증가를 통해 내성이 발생하기 전에 제한된 혜택 기간을 갖습니다.

AR의 이러한 현저한 상향 조절이 저항성을 유발할 수 있지만, 조사자들은 그것이 또한 높은 수준의 안드로겐에 대한 노출에 대한 치료적 취약성을 생성한다는 것을 입증했습니다. 그러나 연구자들은 CRPC가 초생리학적 수준의 안드로겐에 지속적으로 노출되면 AR이 하향 조절되고 이 요법에 대한 내성이 획득된다는 사실도 발견했습니다. 따라서 연구자들은 테스토스테론사이피오네이트 400 mg IM을 28일마다 투여하여 초생리학적(>1500 ng/dL) 수준에서 거의 거세 수준으로 순환하는 양극성 안드로겐 요법(BAT)이라는 요법을 개발했습니다. 사이클링의 이론적 근거는 높은 혈청 T가 높은 AR 발현 CRPC를 죽이는 반면 낮은 혈청 T는 높은 T에 대한 적응을 막고 낮은 AR 발현 CRPC를 죽이는 것이었습니다.

지금까지 조사관은 CRPC를 가진 무증상 남성에 대한 4개의 완료된 연구에서 BAT를 가진 약 250명의 남성을 치료했습니다. 주요 결과는 BAT가 다음과 같다는 것입니다. (a) 안전하게 관리할 수 있습니다. (b) 증상이 있는 질병 진행을 일으키지 않았으며; (c) 환자의 약 30-40%에서 지속적인 PSA 및 객관적 반응을 생성함; (d) 후속 항안드로겐 요법에 대한 환자의 재감작 및 장기간 반응. 고급 PCa를 위한 ADT는 종종 쇠약하게 만드는 성적 및 대사 부작용을 일으키지만, 이 접근법의 또 다른 매우 중요한 특징은 BAT가 피로를 줄이고 신체 활동을 증가시키며 성욕과 성기능을 회복시켜 남성의 기분을 현저하게 개선할 수 있다는 것입니다. BAT는 또한 골격근량을 증가시키고 피하 지방과 내장 지방을 감소시켜 체성분에 좋은 영향을 미쳤습니다. 따라서 치료 패러다임에 BAT를 통합하면 PCa 환자의 삶의 질과 복지를 개선하고 안드로겐 절제 요법으로 인한 대사 후유증으로 인한 이환율을 최소화할 수 있는 잠재력이 있습니다.

지금까지 수행된 연구는 안드로겐 제거 요법을 진행 중인 전이성 CRPC 남성에서 고용량 T의 안전성과 효능을 입증했습니다. 조사자들의 제한된 데이터는 높은 혈청 수준의 T가 임상 반응에 필요할 수 있음을 시사합니다. 이 높은 수준은 매 28일마다 400mg의 가장 높은 FDA 승인 용량으로 테스토스테론 사이피오네이트를 근육내(IM) 투여함으로써 달성됩니다. 이 요법은 초기에 높은 혈청 T 수치를 생성하지만 이러한 수치는 28일 주기에 걸쳐 일부 남성의 거의 거세 수준에 접근하는 다양한 정도로 떨어집니다. 지금까지 연구자들은 혈청 T의 보다 빠른 순환이 이 환자 집단에서 유사하거나 개선된 치료 반응을 생성하는지 여부를 테스트하지 않았습니다. IM 테스토스테론의 추가 문제는 (1) 주사를 위해 환자가 28일마다 병원에 와야 하고, (2) 약동학이 매우 가변적이며, (3) IM 주사로 인해 신체적 불편을 유발할 수 있다는 것입니다.

최근에 남성 성선기능저하증의 치료를 위해 두 가지 새로운 경구용 테스토스테론(OT) 제제가 개발되었습니다. 역사적으로, 이전에 개발된 17-alpha-alkylated 경구 유사체와 관련된 담즙정체 및 황달을 포함한 간 독성의 위험 때문에 테스토스테론 대체 요법을 위한 경구 옵션을 사용할 수 없었습니다. 이 새로운 경구 제제는 간 부작용을 피하는 특수 제형을 특징으로 합니다. 임상 시험에서 두 경구용 제제는 간 기능 검사에 유의미한 부작용을 나타내지 않았습니다. 연구자들은 2019년 12월 T-대체 요법으로 FDA 승인을 받은 경구 지단백질 코팅 테스토스테론 운데카노에이트(OT) 제제인 Jatenzo의 제조업체인 Clarus Therapeutics와 협력 파트너십을 맺었습니다. 공개된 약동학 데이터는 OT가 최고 FDA 승인 용량으로 투여될 때 초생리학적 혈청 T 수준을 생성할 수 있음을 보여줍니다. 따라서 연구자의 가설은 가장 높은 FDA 승인 용량으로 제공되는 OT가 유사하거나 강화된 치료 반응을 생성할 보다 균질하고 지속적인 초생리학적 수준의 혈청 T를 달성할 것이라는 것입니다. 이러한 지속적인 T 수준에 대한 CRPC의 적응을 피하기 위해 조사관은 1주 온, 1주 오프의 투약 일정을 활용할 것입니다.